全氟及多氟化合物暴露致肝臟毒性研究進(jìn)展

王暢，張雨欣

（煙臺大學(xué) 藥學(xué)院，山東煙臺 264005）

全氟和多氟化合物（Per- and Polyfluoroalkyl Substances，PFASs），由長度為4～14的碳骨架和帶電荷的功能部分（主要為羧酸根、磺酸根或磷酸酯）組成，是一類分子中的C-H鍵全部或部分被C-F鍵代替的化合物，主要包括全氟辛酸（PFOA）、全氟辛烷磺酸（PFOS）、全氟己基磺酸（PFHxS）及十一氟己酸（PFHxA）[1]。PFASs具有很好的化學(xué)特性，自19世紀(jì)40年代問世以來，在多種工業(yè)和消費(fèi)品的生產(chǎn)過程中被大量使用，如防污和防水劑、地板蠟、消防泡沫等，特別是PFOA和PFOS，應(yīng)用范圍十分廣泛[2]。

由于C-F鍵的高鍵能，PFASs很難被分解，存在持久性、生物累積性、長距離遷移等問題，是無處不在的環(huán)境介質(zhì)，在世界各地的土壤、空氣、水、野生動植物和人類血清中均已被檢測到，且這些化合物的穩(wěn)定性確保了它們在環(huán)境和生物介質(zhì)中的持續(xù)存在[3]。因?yàn)槿狈ζ錆撛诘膶θ祟惡蜕鷳B(tài)健康影響的考慮，PFASs最初被認(rèn)為是無毒的，但近二十年來關(guān)于其對人類和動物的毒性研究報道逐漸增多，全球?qū)FASs的使用和管理加強(qiáng)了限制[4]。由于工業(yè)發(fā)展的需求，PFASs的生產(chǎn)量和使用量很難縮減，于是產(chǎn)生了如六氟環(huán)氧丙烷二聚酸（HFPO-DA，商品名稱GenX）、六氟環(huán)氧丙烷三聚酸（HFPO-TA）等新型替代物，這類化合物在PFASs的碳鏈中插入了氧原子，被稱為全氟和多氟烷醚類化合物（PFPEs）[5]。

流行病學(xué)研究表明，特定PFASs暴露后會導(dǎo)致許多不良影響，包括免疫和甲狀腺功能改變、肝臟疾病、脂質(zhì)和胰島素失調(diào)、腎臟疾病、生殖和發(fā)育毒性及癌癥[6]。PFASs主要富集在血液、肝臟、肌肉和脾臟等器官，人體血液和肝臟中的濃度最高，而肝臟在新陳代謝中起到重要作用。目前關(guān)于PFASs的肝臟毒性的研究還在進(jìn)行，且隨著PFASs結(jié)構(gòu)的變化，其肝臟毒性程度也不同。基于此，本文討論了傳統(tǒng)與新型的PFASs暴露導(dǎo)致的體內(nèi)肝臟毒性及其機(jī)制。

1 PFASs的人體內(nèi)肝臟毒性

由于年齡、性別、接觸環(huán)境因素等不同，PFASs對人體健康的影響具有差異，已被報道的不良影響包括可能導(dǎo)致人體肝損傷及影響一些肝臟疾病的進(jìn)程等。謝蕾等[7]采集了天津市某醫(yī)院31例肝癌患者的肝臟組織并檢測PFASs，發(fā)現(xiàn)在患者肝臟中以PFOS為主，占PFASs總含量的77%。LIU等[8]檢測了廣州市某醫(yī)院的55個有腫瘤與無腫瘤的肝臟樣本，結(jié)果同樣是PFOS的濃度最高。因此，盡管已被限制使用，這些傳統(tǒng)PFASs的肝毒性仍值得探究。目前，關(guān)于PFASs低濃度暴露對非職業(yè)人群造成直接肝臟危害的研究還不足，一些橫斷面研究因不能確定PFASs暴露與毒性反應(yīng)的因果關(guān)系而具有一定的局限性，但對探究PFASs的潛在危害有一定的意義。

1.1 體內(nèi)肝功能生物標(biāo)志物變化

傳統(tǒng)與新型的PFASs暴露水平與人體肝功能標(biāo)志物丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（Alanine Aminotransferase，ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate Aminotransferase，AST）等有相關(guān)性。PFASs的暴露可能會影響人體肝臟的生理功能，這可能由于PFASs在結(jié)構(gòu)上類似于脂肪酸，脂肪酸作用于肝細(xì)胞可使其發(fā)生變性。在謝蕾等[7]的研究中，PFOA的濃度與ALT之間存在顯著正相關(guān)性；兒童比成年人更容易受到PFASs的影響,可能與兒童身體負(fù)擔(dān)比成年人重且處于敏感的發(fā)育期有關(guān)[9]。SUNDERLAND等[10]評估了產(chǎn)前暴露于傳統(tǒng)PFASs與兒童肝臟損傷的血清生物標(biāo)志物和血清代謝組學(xué)的改變之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)孕婦懷孕期間接觸PFASs越多，兒童的肝酶水平就越高，且通過靶向分析測量兒童血清代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前PFASs暴露對相關(guān)的氨基酸和甘油磷脂代謝存在顯著的干擾。YAO等[11]在中國山東一家氟化工廠附近的居民中收集了977個血清樣本，通過多元線性回歸模型和敏感性分析發(fā)現(xiàn)，新型PFASs（如PFO5DoDA）的水平也與肝功能標(biāo)志物之間呈正相關(guān)。

1.2 肝臟疾病及作用機(jī)制

在一項(xiàng)調(diào)查法羅群島490名不同年齡兒童的血液PFASs濃度與血脂濃度相關(guān)性的縱向研究中，發(fā)現(xiàn)5歲和9歲時兒童的血清PFASs濃度與9歲時的血脂濃度呈正相關(guān)，這表明早期PFASs暴露可能會影響血脂濃度，從而增加后期發(fā)展為高脂血癥和心血管疾病的風(fēng)險[12]。PFASs還可能是導(dǎo)致非酒精性脂肪肝（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）進(jìn)展的重要毒物，PFASs可以通過其對核受體的多效性作用破壞肝臟脂質(zhì)、氨基酸代謝而引發(fā)NAFLD。在一項(xiàng)以臨床為基礎(chǔ)的研究中，大多數(shù)患有NAFLD的肥胖兒童患有與PFOS、PFHxS接觸相關(guān)的晚期疾病以及與NAFLD發(fā)病機(jī)制相關(guān)的脂質(zhì)和氨基酸途徑相關(guān)的疾病。兒童血漿PFASs濃度較高可能導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝炎（Non-Alcoholic Steatohepatitis，NASH）和更晚期的纖維化，還會導(dǎo)致小葉和門脈炎癥的發(fā)生率增加[13]。NAFLD和其他肥胖相關(guān)疾病通常與低脂聯(lián)素和高瘦素有關(guān)，而脂聯(lián)素與PFOS、PFHxS接觸呈正相關(guān)，瘦素也與PFHxS和PFNA呈正相關(guān)，證明了PFASs與NAFLD的相關(guān)性。NAFLD發(fā)展到后期還可能會導(dǎo)致肝癌，而由于人群的選擇、致死率等原因，PFASs與人類晚期肝病和肝癌的相關(guān)性在技術(shù)上較難研究。在生產(chǎn)PFOA、PFOS的工廠與同地區(qū)另一間生產(chǎn)火車配件公司中選取一定數(shù)量男性工人進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)有較高概率接觸PFASs的實(shí)驗(yàn)組成員的死亡率與肝癌、肝硬化的死亡率風(fēng)險相關(guān)，說明高劑量暴露于PFASs可能會增加患肝臟疾病的風(fēng)險[14]。

2 結(jié)語

在過去的幾十年中，PFASs在化工領(lǐng)域中應(yīng)用廣泛，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、不易分解的性質(zhì)也導(dǎo)致它們在環(huán)境中難以降解。在人體內(nèi)，肝臟是該類化合物的“蓄積池”，橫斷面研究證明PFASs在肝臟內(nèi)蓄積會影響肝功能生物標(biāo)志物水平，干擾脂質(zhì)代謝過程，并可能會影響一些肝臟疾病的發(fā)展進(jìn)程。然而，目前的流行病學(xué)研究往往圍繞特殊人群，動物實(shí)驗(yàn)與體外實(shí)驗(yàn)的劑量范圍又大多高于人體實(shí)際環(huán)境暴露量，導(dǎo)致這類化合物對人體毒性的直接證據(jù)不足。未來，研究應(yīng)重點(diǎn)考慮潛在的慢性暴露影響，開展與實(shí)際暴露劑量相關(guān)性較強(qiáng)的暴露實(shí)驗(yàn)，并降低物種差異帶來的影響，優(yōu)化研究方法，積極尋找新靶點(diǎn)。人們對PFASs及其不斷產(chǎn)生的新型替代物對健康產(chǎn)生的不利影響還缺乏了解，因此應(yīng)盡快明確這一大類化合物對人類健康的危害性，把握其毒理學(xué)機(jī)制，對風(fēng)險較大的化合物進(jìn)行提前管控，完善健康風(fēng)險評估。