加味四逆散治療肝氣郁結型抑郁癥的研究進展

杜佳杰，陳潔霏，寧曉梅，金鼎雄，杜澍金

（河北中醫學院 中西醫結合學院，河北石家莊 050200）

抑郁癥，也稱抑郁障礙，是一種以長期顯著的心境低落伴思維遲緩、意志活動減退等為主要特征的疾病。抑郁癥以患病率高、復發率高、自殺率高的特點成為高負擔的精神疾患，截至2020年，全球預計有3.5億抑郁癥患者，抑郁癥的治療已成為現代醫學不可忽視的問題[1]。目前，臨床上常用的抗抑郁藥大多存在起效慢、副反應多、療效不佳等缺點，越來越多的專家學者研究中醫藥的作用機制，期待從中尋求治療的辦法。抑郁癥屬中醫情志病范疇，古籍中稱之為“郁證”“百合病”“臟躁”等，中醫學認為“肝失疏泄”所致肝郁是其主要病機，其基本治法應以疏肝為主。仲景經方“四逆散”被譽為疏肝之祖方，臨床上根據辨證論對其進行加味，治療抑郁癥相關疾病療效顯著。本文對四逆散加味治療肝郁型抑郁癥及其作用機制和臨床療效的研究進行綜述，希望對中醫藥介入干預抑郁癥的發生和發展提供依據和經驗。

1 抑郁癥的中醫病機及治療

根據中醫藏象理論，肝為剛臟，其性如木，喜條達而惡抑郁，主疏泄。著名醫家朱丹溪《格致余論》中曰：“主閉藏者腎也，司疏泄者肝也”，指肝臟具有維持全身氣機疏通、暢達之功。肝的疏泄功能正常，人體氣機調暢，氣血和順，心情調暢；若肝疏泄功能異常，不能條達，則氣機不暢，情志不舒，可表現為怏怏不樂，孤僻少言或多疑善慮，甚至悶悶欲哭等[2]。現代實驗研究表明，肝失疏泄亦能導致氣機郁結、脾胃功能失調以及血液瘀阻等，研究還發現肝郁與情志二者關系密切[3]。因此，目前普遍認為肝失疏泄是抑郁癥發病的主要病機，也證明了抑郁癥從肝論治的必要性[4]。

此外，肝氣郁結，氣機升降失常，可致心失所養、脾失健運，氣血生化無源；腎為先天之本，肝腎同源，腎精不足則元神失養，腎陰虧耗也將累及心、肝等[5]。因此，中醫治療抑郁癥，一般以疏肝為主，共調心、肝、脾、腎四臟。

2 加味四逆散及其中藥藥理研究

四逆散見于四大經典之一的《傷寒論》，具有透邪解郁，疏肝理脾之效。《傷寒論》中本條條文“少陰病，四逆，其人或咳…四逆散主之”，四逆乃四肢不溫，是肝郁氣滯，陽氣不達四末所致，其他癥狀皆可由氣機疏布不暢所致。因此，四逆散主證病機為肝失疏泄造成的肝氣郁結，四逆散全方用于疏肝解郁行氣[6]。

加味四逆散是以四逆散為本，在臨床辨證論治的基礎上因人制宜進行加味，以改善臨床患者由肝氣郁結引起的不同癥狀。目前臨床上常用的四逆散類方有逍遙散、柴胡疏肝散、桃仁承氣引子、血府逐瘀湯、疏氣釋郁湯等[7]。另外，劉會嬌歸納總結眾多醫學經驗和臨床資料，提出了在四逆散的基礎上添加香附是治療抑郁癥肝氣郁結證的基礎方的觀點。并表示，在臨床治療時，疏肝解郁藥首推柴胡，為必用之品；方劑使用芍藥的占90%，使用甘草的占70%，使用枳實、香附的均為50%[6]。

四逆散的現代藥理學研究成果如下：

（1）柴胡是目前治療抑郁癥應用最廣泛且療效較好的藥物之一，其主要活性成分柴胡皂苷A可以抑制抑郁所致的腦內單胺類神經介質的降低，減少神經細胞損傷。研究發現，柴胡皂苷與氟西汀配合能縮短實驗鼠的抑郁狀態時間，證實了柴胡皂苷有協同抗抑郁作用[7]。

（2）芍藥的主要活性成分是芍藥甙，可通過改善血管活性腸肽和P物質達到改善抑郁的效果[7]。有研究通過制備行為絕望動物模型來觀察芍藥苷的抗抑郁作用，結果表明，芍藥苷可明顯縮短動物抑郁模型的不動時間[6]。

（3）目前，枳實的抗抑郁作用研究較少，但復方枳實合劑（枳實、青皮、人參）能使小鼠紅細胞增多、血紅蛋白含量升高，并增加血紅蛋白的載氧能力，利于三磷酸腺苷（ATP）的產生，有抗疲勞、鎮痛、耐缺氧及一定程度的中樞神經抑制等多種作用[6]。綜上，枳實及其配伍藥物可以改善抑郁癥的部分軀體癥狀、精神癥狀。

（4）甘草有補脾益氣，清熱祛毒，緩急鎮痛，調和諸藥的功效。研究表明，甘草苷可能通過提升超氧化物歧化酶活性，減少自由基和丙二醛的生成，顯著緩解慢性應激大鼠的行為學異常，從而實現抗抑郁樣作用[6]。還有實驗表明，四逆散中各味藥的活性成分呈現顯著的協同作用，說明了四逆散的整體作用的重要性，體現了組方的優勢[8]。

3 加味四逆散改善抑郁癥的作用機制研究

目前，有關四逆散抗抑郁癥機制的研究眾多，如王慧慧等[9]借用“中藥作用機理解析系統”研究四逆散方劑，結果顯示，四逆散的315個化學成分中有263個可作用于抑郁癥的19個靶點。這充分表明四逆散抗抑郁具有多途徑、多層次、多靶點的優勢。其作用機制可分為以下幾類。

3.1 抑制單胺類神經遞質的減少

目前，多數研究者認為抑郁癥的發生機制為單胺類神經遞質紊亂，如5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）及多巴胺（DA）。有研究從單胺類神經遞質出發探討四逆散的抗抑郁作用機制，發現四逆散不僅升高了大鼠腦區5-HT、DA的含量，還顯著升高了腦區5-羥色胺受體（5-HT1）的mRNA表達數量，表明四逆散的抗抑郁機制之一是調節腦區單胺類神經遞質及其受體含量[10-11]。

3.2 調節HPA軸

下丘腦-垂體-甲狀腺（HPA）軸具有調節機體應激反應的功能，也被認為是抑郁癥的發病基礎。有學者構建了“肝氣郁結證”大鼠模型，檢測發現其HPA軸呈亢進狀態，證明肝郁證病理改變的本質之一是HPA軸的功能紊亂[11]。大量實驗表明，四逆散類疏肝方劑可調節應激大鼠中樞系統多種神經遞質及其合成酶、激素、神經肽、環核苷酸系統及相關基因、蛋白的表達，從而改善甚至逆轉慢性應激大鼠HPA軸功能紊亂[12-13]。

3.3 保護海馬神經元

現代醫學證實，海馬區是神經固醇類物質發揮活性的重要部位，其損害會導致注意力、記憶力嚴重缺損以及情感或行為障礙。目前，越來越多的學者認為海馬神經元損傷是導致抑郁癥發生的機制之一。大量研究表明，四逆散具有較為顯著的神經元保護作用，其作用機制主要有：（1）抑制應激所致的HPA軸亢進，包括下調下丘腦室旁核區促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）mRNA表達、降低血中皮質酮（CORT）、促腎上腺皮質激素（ACTH）的含量等[14]；（2）增加海馬腦源性神經營養因子（BDNF）及其受體酪氨酸激酶B（TrkB）表達，降低海馬神經元凋亡率[15]；（3）促使WNT1、β-catenin的高水平表達,激活經典WNT信號通路，逆轉miR-124含量下降，促進海馬神經干細胞（NSCs）的增殖與分化[16-17]；（4）降低神經元內Ca2+濃度、提高磷酸化轉錄因子——環磷腺苷酸反應元件結合蛋白（CREB）水平，從而發揮神經保護作用。

3.4 調節免疫及抑制炎癥因子

有研究認為，應激狀態下HPA軸亢進導致CORT分泌增多，進而攻擊中樞神經元，神經元的損傷最終導致情志抑郁[13]。由于巨噬細胞上也具有CORT受體，過高的CORT在攻擊神經元的同時還可激活巨噬細胞，促使其釋放炎癥細胞因子，包括白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等，進而影響大腦功能。陳新等通過相關實驗證明，加味四逆散可以有效下調抑郁模型大鼠肝臟組織中TNF-α、IL-1β、IL-6水平，抑制細胞凋亡，從而達到保肝效果，為治療抑郁癥提供新思路[18]。

筆者認為，目前這些假說還不能全面徹底地闡述加味四逆散中藥治療抑郁癥的機制，但可以肯定的是，抑郁癥發病是生物、社會、心理環境多因素共同推動的結果，其中涉及了神經內分泌及其再生、神經生化、自主神經系統等多方面內容，因此治療上也要根據臨床觀察、發病誘因、病人體質差異進行個體化治療。

4 臨床實驗研究

通過閱讀整理大量文獻可知，相對于基于動物實驗對加味四逆散抗抑郁療效的研究，臨床實驗研究表現出更寬泛的特點。以抑郁癥為主癥就診的病例較少，多數患者因其他疾病伴隨抑郁而就診，因此許多研究通過觀察加味四逆散對這些疾病的抑郁癥的癥候改善狀況來評價加味四逆散的抗抑郁作用，并證實了其安全有效[19]。如臨床觀察加味四逆散治療慢性心力衰竭合并抑郁癥[20]、研究加味四逆散對卒中后抑郁癥的療效[21]等研究，充分說明了加味四逆散治療抑郁的臨床可行性。

5 結語

抑郁癥發病的基本病機是肝氣郁結，四逆散是疏肝解郁經典方劑，臨床上根據患者個體化病癥多用加味四逆散進行治療。目前，通過大量動物實驗已證實了加味四逆散多通路、多靶點的抗抑郁機制確有療效，是經方治療疑難雜癥的典范。

加味四逆散在動物實驗和臨床研究中都表現出一定的抗抑郁效用，但將其廣泛應用于抑郁癥的臨床治療仍需要更多研究數據支持。后續可從以下幾個方向開展相關研究：（1）加味四逆散治療抑郁癥有多靶點的特點，應對各靶點進行深入研究并研究靶點間的關聯；（2）基于現有的機制研究，從中醫“疏肝”理論出發，多系統、多角度地探索加味四逆散抗抑郁的作用機制；（3）加強中西醫療法的配合，為情感障礙類疾病的預防及治療提供更好的方法；（4）對加味四逆散有效活性成分進行提純并開展藥理、毒理學研究，確定其抗抑郁作用的主要藥效物質基礎或物質群，為臨床應用做好保障。