乳腺癌化療相關心臟毒性預防及管理的最佳證據總結

馬珠月 程芳, 張柳柳 邾萍 陸寧寧 姚珊珊 史妍妍

(1.南京醫科大學 護理學院，江蘇 南京211000；2.江蘇省腫瘤醫院 江蘇省腫瘤防治研究所南京醫科大學附屬腫瘤醫院，江蘇 南京 210018)

世界衛生組織國際癌癥研究機構(international agency for research on cancer,IARC)發布的最新癌癥負擔數據顯示，乳腺癌已成為全球第1大癌，2020年確診的乳腺癌患者高達226萬例[1]。隨著診療水平的提高，乳腺癌患者5年生存率已達90%，治療前景可觀[2]。現有的治療方式主要包括化療、放療、靶向及內分泌治療等，其中化療是主要的治療手段[3]。值得注意的是，化療進程中蒽環類等化療藥物的廣泛使用，雖有效提高了患者的生存率，但不可避免地帶來一系列心律失常、心力衰竭等可逆或不可逆性的心臟毒性反應，此類藥物作用于患者的心肌或心電傳導系統，可發生在化療任何一個階段[4-5]。研究[6]顯示，心臟毒性成為乳腺癌化療患者自我報告最常見反應之一，且隨訪期間2年累積發生率達20.2%。心臟毒性的出現不僅導致治療中斷或延遲，還給患者的遠期預后帶來嚴重影響，成為非癌癥性死亡的主要原因[7-8]。因此，心血管疾病等繼發性后遺癥對癌癥幸存者尤為關鍵，積極預防和管理乳腺癌化療相關心臟毒性具有重要意義。目前，國內外指南及共識對心臟毒性的知識內容龐大，臨床醫護人員在學習過程中不易理解，需對證據進行高度精煉和聚焦，以利于傳播及應用。基于此，本研究對國內外心臟毒性相關證據進行系統檢索，全面匯總出預防及管理的最佳證據，并對其進行嚴格的質量評價，旨在對乳腺癌化療患者心臟毒性的預防與管理提供借鑒。

1 資料與方法

1.1問題確立 基于“如何預防及管理乳腺癌化療相關心臟毒性”的臨床問題，按照PIPOST模式將臨床問題轉化為循證問題[9]。證據應用目標人群(P，population)：乳腺癌化療患者；干預方法(I，intervention)：包括心臟毒性風險評估與管理的干預措施等；證據應用專業人員(P，professional)：臨床醫護人員或乳腺癌照顧者；結局(O，outcome)：包括乳腺癌化療患者心臟毒性發生率及風險因素；證據應用場所(S，setting)：臨床醫療機構或家庭；證據類型(T，type of evidence)：包括臨床決策、指南、專家共識及系統評價等。

1.2文獻檢索 按照“6S”證據模型[10]從上至下分別檢索Up to Date、Cochrane Library、British Medical Journal、加拿大安大略注冊護士協會網站(Registered nurses association of ontario,RNAO)、蘇格蘭院際指南網(Scottish intercollegiate guidelines network，SIGN)、美國臨床腫瘤協會(American society of clinical oncology，ASCO)、美國國立指南網(National guideline clearinghouse，NGC)、中國醫脈通指南網、PubMed、Embase、中國知網、萬方數據庫。中文檢索詞為：“乳腺癌/乳腺腫瘤/乳癌/乳房癌”“化療/化學療法”“心臟毒性”“預防/管理/防治/教育”。英文檢索詞為：“breast cancer/breast tumor/breast neoplasm*”“chemotherapy”“cardiotoxicit*/cardiac toxicit*”“prevention/management/educat*/care”。檢索時限為建庫至2022年1月31日。

1.3文獻篩選 納入標準：研究對象為乳腺癌化療患者；涉及乳腺癌化療相關心臟毒性的研究；研究類型為臨床實踐指南、系統評價/Meta分析、證據總結、專家共識等；語種為中文或英文。排除標準：無法獲取全文；重復發表或內容不全；簡要版本或指南解讀類文獻及文獻質量評價未通過的證據。

1.4證據的質量評價、分級與匯總 根據原始文獻類型進行相應的質量評價，對納入的指南采用臨床實踐指南研究與評價系統(Appraisal of guidelines for research and evaluation instrument，AGREE II)(2009版)進行質量評價[11]。該量表共6個部分，23個條目，附加2個總體評價條目。指南的推薦等級分為3級：A級為6個領域得分均≥60%，可直接推薦；B級為得分≥30%的領域數≥3個，但有得分<60%的領域；C級為得分<30%的領域數≥3個。對納入的專家共識類文獻質量評價使用澳大利亞JBI循證衛生保健中心(2016版)評價工具[12]。該評價工具包括6個條目，各條目的評價標準為“是、否、不清楚、不適用”。對納入的系統評價采用系統綜述評價工具(Assessment of multiple systematic，Review，AMSTAR)[13]進行評價，該評價工具包括11個條目，各條目的評價標準為“是、否、不清楚、不適用”。證據匯總的原則：(1)將表達內容相似或互補的證據合并為一個證據體。(2)表達內容矛盾者，遵循高質量證據優先、最新發表優先的原則。本研究采用澳大利亞“JBI循證衛生保健中心證據分級及推薦級別(2014版)”進行預分級[14]，根據研究和設計的嚴謹性將證據等級劃分為5級(Level 1～5)，其中Level 1級別最高，Level 5級別最低。再由2位研究者根據JBI的FAME結果指導，據可行性、適宜性、臨床意義、有效性，并結合循證護理小組的推薦強度分級原則，將證據評為A級(強推薦)和B級(弱推薦)。整個證據的質量評價及匯總分級過程邀請7名研究人員參與，均具備循證醫學或護理背景，當2名研究者對納入的所有文獻進行獨立地分級和評價過程中出現不一致的結果時，統一由研究小組商討決定。

2 結果

2.1文獻檢索結果 共檢索到1 517篇文獻。2位研究者依據文獻納入及排除標準獨立閱讀標題和摘要，排除明顯不符合標準的文獻后，對可能符合的文獻閱讀全文，最終篩選出11篇文獻[15-25]，包括4篇指南[15-18]，3篇專家共識[19-21]，4篇系統評價[22-25],文獻篩選流程圖，見圖1。納入文獻的一般特征，見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的一般特征(n=11)

續表1 納入文獻的一般特征(n=11)

2.2文獻質量評價結果

2.2.1指南 共納入4篇指南[15-18]，質量評價結果，見表2。

表2 納入指南的質量評價(n=4)

2.2.2專家共識 共納入3篇專家共識[19-21]，質量評價結果，見表3。

表3 納入文獻專家共識的質量評價(n=3)

2.2.3系統評價 共納入4篇系統評價[22-25]，質量評價結果，見表4。

表4 納入文獻的系統評價的質量評價(n=4)

2.3證據描述及匯總 本研究將最納入的11篇文獻[15-25]中表述相同的證據進行合并，經嚴格遴選和整理后，匯總為風險評估、早期表現識別、監測方式選擇、預防治療策略、風險管理、健康教育6個方面形成28條最佳證據，其中有16條強推薦(57.14%)和12條弱推薦(42.86%)，見表5。

表5 乳腺癌化療相關心臟毒性的預防及管理最佳證據總結

3 討論

3.1證據總結的實踐意義 乳腺癌化療相關心臟毒性為接受化療的乳腺癌患者較常見的不良反應，且伴隨后續治療方案可能對心臟有進一步的損害，使得心臟問題逐漸突出，影響患者的長期生存質量[26]。因此，在乳腺癌患者化療期間，醫護人員應重視心臟不良反應，預防與管理化療藥物造成的心臟毒性。現臨床工作中，部分醫護人員對心臟毒性的危險因素和防治措施認知不全，無法識別高危患者、判斷心臟相關參數，從而準確地進行全面的健康教育[27]。本研究證據總結了風險評估、早期表現識別、監測方式選擇、預防治療策略、風險管理及健康教育6個方面，內容比較全面，尤其對心臟毒性的監測方式描述詳細，對心臟毒性的預防及管理具有一定的參考價值。

3.2心臟毒性的風險評估與早期監測 化療前應做好病史收集[23]，確認患者是否存在高齡、吸煙、肥胖、高血壓、糖尿病、高血脂癥及化療、放療、靶向治療等心臟毒性的高危因素。歐洲腫瘤內科學會(ESMO)將心臟毒性定義為LVEF下降10%～53%[17]。但LVEF降低一般發生在心臟毒性晚期，對亞臨床心臟損傷不敏感[21]。證據指出，斑點追蹤超聲心動圖可檢測GLS，較基線下降超過15%時需警惕，為最佳心肌應變參數，推薦用來早期監測心臟毒性[24]。由于超聲檢測技術存在較大差異[18]，可聯合生物標志物如肌鈣蛋白(cTnT/I)、利鈉肽(BNP)等，首先監測血清，再依據是否高危行影像學檢查，既節約醫療資源又減輕經濟負擔。目前監測的最佳頻率尚未明晰，應由醫生結合患者的病情來判斷，cTnI在每次化療周期前及末次化療周期后12個月進行監測，BNP在基線及末次化療周期監測[18]，LVEF在每次化療周期前或至少3個月監測1次，研究顯示，聯合檢測的敏感性和特異性高于單獨監測[28]，因此，還需進一步探索心臟毒性相關參數指導預防心臟毒性的意義，臨床工作中，醫護人員可結合臨床實際進行決策。

3.3心臟毒性的預防與治療 目前，化療所致心臟毒性的保護策略包括藥物預防和運動預防。證據指出，蒽環類藥物為常用化療藥物，且與累積劑量有關，為不可逆性心臟損害[16]。因此，首選心臟毒性較低的多柔比星脂質體以限制心肌暴露[17-18]；其次，需嚴格控制藥物累積劑量，對于蒽環類藥物而言，控制在350～400 g/m2[20]，但研究[29]顯示累積劑量僅為50 g/m2時，對心室收縮和舒張功能已產生障礙，即開始應用時就可能出現了心臟器質性損害[29]。此外，可通過降低峰濃度達到持續性緩解藥物心臟毒性[20-21]。目前，心臟保護劑包括β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARE)等均被證實了能短期降低心臟毒性發生[15,18,21]。關于運動，選擇有氧運動提高機體抗氧化能力，增加體內抗氧化物的活性與數量，一定程度減輕了心臟毒性[25]。

3.4心臟毒性的風險管理與健康教育 心臟毒性的早期診斷與治療需要多學科團隊共同協作，充分利用多學科、多模態手段對腫瘤治療相關心血管功能和結構改變進行追蹤，多學科管理有力地保證了癌癥治療的最佳性和延續性[17-18]。George等[30]構建的接受蒽環類化療藥的轉移性乳腺癌患者心臟毒性預測模型有助于篩選出患者是否為心臟毒性高危人群，量化了風險概率值，能有效指導醫療人員根據患者的危險因素分層，安全合理用藥，發揮化療藥物療效的同時有效控制心臟毒性事件。因此，建立我國乳腺癌化療患者心臟毒性預測模型有益于指導醫護更好地預防管理患者。除了應用心臟毒性風險評估工具及定期的篩查，在患者的治療間歇期和康復期，有效的健康教育仍是患者早期風險預警的重要依托[16,25]，醫護人員應加強溝通交流能力，減少宣教的群體異質性，強調不健康的生活方式對心臟毒性風險的危害性及嚴重性，增加患者的防范意識；應制定合理的出院計劃，指導患者及家屬如何識別心臟相關不良反應，及時匯報醫生，以便控制心臟不良事件發生。

3.5對未來研究的展望 研究者通過此次系統檢索，發現目前對于乳腺癌化療相關心臟毒性的預防和管理內容已比較全面，監測方式多樣性，但目前監測選擇還比較單一，各醫療機構對證據推薦中的策略執行報告欠缺。因此，應充分開展循證實踐，促進最佳證據向臨床轉化，在后續的研究中，增加醫護人員對乳腺癌化療相關心臟毒性的預防及管理知識，組建管理梯隊，形成基于循證的管理策略與流程，對患者進行持續動態的風險評估及預防管理，完善臨床護理工作。

4 小結

本研究通過規范的證據匯總方法，總結了乳腺癌化療相關心臟毒性預防和管理的最佳證據，為臨床醫護提供了參考。圍繞著風險評估、早期表現識別、監測方式選擇、預防治療策略、風險管理和健康教育展開，但納入英文文獻較多，與我國國情、醫療條件及患者特征均存在一定差異，因此醫護人員在證據轉化在應用過程中應當充分結合臨床實際，合理選擇，以提高證據應用的科學性和實用性。