精神病臨床高危人群精神病性轉化的研究進展▲

何小燕 黃卓慧 王詩鑌 侯彩蘭

[1 廣西醫科大學第四附屬醫院臨床心理科，廣西柳州市 545005；2 廣東省人民醫院(廣東省醫學科學院)廣東省精神衛生中心心理科，廣東省廣州市 510810]

【提要】 精神病臨床高危(CHR)是精神分裂癥等精神病全面發作前存在的一個特殊狀態。對精神病CHR狀態人群進行識別及早期干預對于預防甚至延緩精神分裂癥等疾病的發生極為重要。轉化率是精神病CHR狀態研究的首要目標。影響精神病CHR狀態轉化的相關因素包括社會人口學因素、環境因素、臨床癥狀及社會功能、認知功能、遺傳因素、影像學特征等，但目前尚未發現有某個單一的因素能夠預測精神病CHR狀態的轉化，而精神病CHR人群精神病性轉化預測模型的建立成為當前的研究熱點。本文簡要介紹了精神病CHR狀態的診斷標準、轉化率的現狀及影響精神病CHR狀態轉化的相關因素。

精神分裂癥是一種慢性致殘性疾病，臨床上以陽性癥狀(即妄想和幻覺等)、陰性癥狀(即情感淡漠、意志減退、無動力和快感缺乏等)及認知缺陷為特征。研究顯示，全球有0.5%～0.8%的人口患有精神分裂癥，是世界范圍內25個主要致殘疾病之一[1]。因此，早期發現、早期預防精神分裂癥具有非常重要的意義。有學者通過回顧性研究發現，精神分裂癥患者在確診前存在一些早期不典型的表現，例如感知覺異常、奇怪的想法、認知功能減退等，這段時期被稱為精神分裂癥前驅期，又被稱為“精神病超高危狀態”“精神病風險綜合征”或“臨床高危(clinical high risk，CHR)狀態”[2]。對于精神病CHR狀態的識別及干預成為防治精神分裂癥等重型精神病的窗口，而精神病CHR狀態轉化為精神分裂癥等疾病(后文簡稱為精神病CHR狀態轉化)的概率是精神病CHR狀態研究的首要內容。為此，本文對精神病CHR狀態的轉化率及其影響因素進行了文獻綜述。

1 精神病CHR狀態的診斷

1996年Yung等[3]闡述了精神病CHR狀態的診斷標準，定義了三類高危癥狀和功能障礙，包括輕微陽性癥狀狀態(attenuated positive symptom state，APSS)、短暫間歇性精神病狀態(brief intermittent psychotic state，BIPS)、遺傳風險和功能惡化狀態(genetic risk and deterioration state，GRDS)。評估精神病CHR狀態的常用工具有：精神病風險綜合征定式訪談(Structured Interview for Psychiatric Risk Syndrome，SIPS)[4]、高危精神病綜合性評估[5]、基于對精神分裂癥發作的回顧性評估的識別量表[6]、巴塞爾精神病篩查工具[7]、陽性和陰性綜合征量表[8]、簡要精神病評定量表[9]。國際上最常用的是高危精神病綜合性評估和SIPS。

2 精神病CHR狀態轉化率的研究現狀

近年來,有關精神病CHR狀態轉化率的研究報告結果存在差異。早期的研究報告顯示，超過50%的精神病CHR狀態患者在第一年內出現了精神病性障礙[10]，而近期的研究發現，大多數精神病CHR狀態并未轉化為精神病性障礙，甚至存在從精神病CHR狀態轉化至正常的情況[11-13]。Lim等[14]的研究顯示，2009～2013年期間精神病CHR狀態患者的轉化率明顯低于2005～2009年，這可能與評估方法及隨訪時間有關。Fusar-Poli等[15]的一項薈萃分析報告顯示，2 502例精神病CHR狀態患者的轉化率為29.2%，在出現癥狀后的6個月、12個月、18個月、24個月、36個月、36個月以上的轉化率分別為17.7%、21.7%、26.9%、29.1%、31.5%、35.8%。Schultze-lutter等[16]的薈萃分析結果顯示，精神病CHR狀態患者在隨訪6個月、1年、2年、3年、4年時的轉化率分別為9.6%、15.0%、19.4%、29.1%、25.3%。Raballo等[17]做了一項有關青少年精神病CHR狀態轉化率的薈萃分析，結果顯示入組的533名青少年[年齡(15.8±0.8)歲]在隨訪6～72個月期間的轉化率為17.5%。我國有關精神病CHR狀態人群的轉化率研究報告較少，張天宏等[18]的研究結果顯示，517例精神病CHR狀態患者2年轉化率為20.3%。多數學者認為精神病CHR狀態轉化集中在前3年，因此多數研究的追蹤隨訪時間在2～3年左右。Nelson等[13]在墨爾本對精神病CHR狀態患者進行了2.4～14.9年的長期追蹤研究，結果顯示，在追蹤隨訪期間，416例精神病CHR狀態患者的總轉化率為34.9%，約有60%的患者在最初兩年發生轉化。同時有學者認為不同亞型精神病CHR狀態的轉化率存在差異。Fusar-Poli等[19]的一項薈萃分析結果顯示，4 227例精神病CHR狀態患者中，APSS患者占85%，BIPS患者占10%，GRDS患者占5%；APSS、BIPS、GRDS 患者12個月的轉化率分別為16%、22%、1%，24個月的轉化率分別為19%、39%、3%，36個月的轉化率分別為21%、38%、5%，≥48個月的轉化率分別為24%、38%、8%。一項薈萃分析結果顯示，9 222例精神病CHR狀態患者2年的轉化率約為19%[20]。上述研究提示，對精神病CHR狀態患者的干預至少要持續2年。

3 精神病CHR狀態轉化的預測因素

3.1 社會人口學因素 有關性別對精神病CHR狀態轉化率影響的研究結果并不一致。有研究顯示，性別對精神病CHR狀態轉化沒有影響，但也有少部分研究顯示男性精神病CHR狀態的轉化率更高[21-23]。一項有關性別對精神病CHR狀態者影響的研究顯示，男性精神病CHR狀態患者有更嚴重的陰性癥狀、更差的社會功能和更長的精神病未治療期[24]。有關教育水平對精神病CHR轉化的影響目前尚未形成共識，但大多數研究未發現教育水平對精神病CHR狀態轉化有影響，僅少數研究顯示教育水平低者更容易轉化[21,25-26]。在婚姻方面，對于婚姻狀況是否影響精神病CHR狀態轉化，不同學者的觀點亦存在差異[21,27]。而在年齡方面，大多數研究并未發現基線年齡可以影響精神病CHR狀態轉化[21,28]。此外，研究顯示移民不增加精神病CHR狀態轉化的風險[29]。總之，關于精神病CHR狀態轉化的社會人口學影響因素，目前尚未有統一的結論。

3.2 環境因素

3.2.1 大麻：近期國外的一項薈萃研究顯示，幾乎一半的精神病CHR狀態患者曾使用過大麻[30]。吸食大麻后精神病CHR狀態患者會出現更多的輕微精神病癥狀和不尋常的想法。但大麻的使用對精神病CHR狀態轉化的作用尚不明確。一項薈萃分析顯示，精神病CHR狀態患者大麻濫用率或依賴率與精神病轉化率之間存在顯著關聯[31]；但是，另一項薈萃分析發現，大麻濫用率或依賴率與精神病CHR狀態轉化不存在關聯性[32]。

3.2.2 心理創傷：有關創傷經歷對于精神病CHR狀態轉化的影響，各研究報告結果不一。多項研究顯示，與正常對照人群相比，精神病CHR狀態患者經歷了更多的心理創傷。例如，2015年的一項薈萃分析結果顯示，精神病CHR狀態人群曾經歷心理創傷的比例高達86.8%[33]。2016年的一項薈萃研究顯示，與未經歷過性創傷的精神病CHR狀態患者比較，經歷過性創傷的患者轉化率更高[34]。但另一項薈萃分析結果顯示，經歷創傷的精神病CHR狀態患者比未經歷創傷的精神病CHR狀態患者具有更多的精神癥狀、社會功能更差，但沒有更高的轉化率[35]。

3.3 臨床癥狀及社會功能 研究顯示，更多陽性癥狀、言語紊亂癥狀及更嚴重的異常思維可能會進一步增加轉化風險[19,36-37]。陰性癥狀不會增加精神病CHR狀態轉化風險，但陰性癥狀的持續時間越長精神病CHR狀態患者的社會功能越差[38-39]。一項薈萃分析結果顯示，與正常人群相比，精神病CHR狀態患者基線功能受損，且基線功能越低的精神病CHR狀態患者其轉化率更高[40]。另外一項研究顯示，基線功能是精神病CHR狀態患者癥狀緩解的重要預測因子，具有更好基線功能的精神病CHR狀態患者可能具有更好的預后[41]。

3.4 認知功能 (1)神經認知功能。一項薈萃分析結果顯示，與健康對照人群相比，精神病CHR狀態患者的整體神經認知能力存在中度損傷，神經認知功能損傷的嚴重程度介于精神分裂癥患者和健康對照人群之間[42]。還有多項薈萃分析證實神經認知功能與精神病CHR狀態轉化有關，即神經認知功能受損越嚴重，轉化率越高[43-44]。(2)社會認知功能。社會認知功能缺陷在精神病CHR狀態患者中也較為常見，但一項有關社會功能認知對轉化率影響的薈萃分析結果顯示，社會認知功能缺陷對轉化沒有影響[45]。

3.5 遺傳因素 在基因多態性上，有多項研究發現神經調節素1基因的SNP8NRG243177多態位點及兩個單倍體單核苷酸(rs12155594和rs4281084)的多態性能夠預測精神病CHR狀態轉化的發生情況[46-48]。有學者發現D-型氨基酸氧化酶激活劑基因rs1341402多態位點及rs778294位點與精神病CHR狀態轉化有關[49]。還有研究顯示白細胞介素1β基因3個多態位點(rs1143633、rs16944、rs12621220)和一個單倍型位點(rs16944|rs4848306|rs12621220)與精神病CHR狀態的轉化相關[50]。

在基因表達上，有研究發現神經調節素1基因、泛素融合降解基因、酪氨酸3-單加氧酶/色氨酸5-單加氧酶激活蛋白基因、核受體亞家族3C群成員基因的表達與精神病CHR狀態轉化相關[51-52]。但Jagannath等[53]研究發現D-型氨基酸氧化酶(rs3918347、rs4623951)、D-型氨基酸氧化酶激活劑基因(rs778293、rs3916971、rs746187)和神經調節素1(rs10503929)基因多態性及其基因表達水平與精神病CHR狀態轉化無關。

總之，有關遺傳學對精神病CHR狀態轉化影響的研究報告較少，且得到驗證的結果也很少，但遺傳因素對精神病CHR狀態轉化的影響將是一個重要的研究方向。

3.6 影像學特征 作為精神病CHR狀態轉化的潛在預測工具，結構性和功能性神經影像學受到越來越多的關注。

3.6.1 結構性神經影像學特征：(1) 腦灰質。灰質異?？赡苁瞧駷橹乖u估精神病CHR狀態最好的神經影像學指標。某些區域的特異性顯影已經被證明與精神病CHR狀態轉化有關，包括前扣帶、額葉皮質、顳葉皮質、頂葉皮質、小腦和島葉皮質[54-56]。近期一項薈萃研究結果顯示，與未轉化組患者相比，精神病CHR狀態轉化組患者在精神病CHR狀態時期的右側顳極和顳上回，以及前扣帶回和右側扣帶回的皮質灰質減少更多[57]。(2)白質。有研究顯示，CHR患者全腦白質體積減小[58]，額枕下束及連接前顳葉和枕葉的下縱束減少[59-60]。Bloemen等[61]報告，與未轉化患者相比，精神病CHR狀態轉化患者中顳上葉和外側殼核的分數各向異性降低，內側顳葉的分數各向異性增加，但這一結果在另一項研究中未得到驗證[62]。

3.6.2 功能性神經影像學特征：有關精神病CHR狀態的MRI研究報告顯示，在各種認知任務中大腦區域活動和/或功能連接存在異常，包括語言記憶和工作記憶、語言流暢性、社會認知[63]。然而，在功能性神經影像學研究中，因為需要了解不同區域的功能經常會設計不同的任務，這些任務設計及評估手段的不同使這些研究很難整合到一個統一的框架中。Allen等[64]研究發現，與未轉化患者相比，精神病CHR狀態轉化患者前額葉皮質、中腦和左海馬體的激活增強，中腦和前額葉皮質之間的連通性增強，但這一發現尚未被其他研究驗證。另外，在一項關于大型精神病CHR狀態的隊列研究中，基線時小腦-丘腦-皮質回路的高連通性可以預測精神病CHR狀態轉化[65]?？傊槍癫HR狀態患者的MRI研究表明，精神分裂癥患者的許多異常認知功能在前驅期就已經受到影響，但是否對轉化有影響目前尚不明確。

4 預測模型

越來越多的學者意識到，單一因素預測精神病CHR狀態轉化的效度有限，因此很多研究開始構建預測模型。一項薈萃分析納入了38項有關預測模型的研究，包括臨床預測模型(陽性癥狀、陰性癥狀、社會功能、大體功能)、生物預測模型(MRI的生物標志物、電生理數據、血液分析的相關指標)、神經認知預測模型(智商、語言記憶、注意力、言語感知、執行功能處理速度)、環境預測模型(藥物濫用、失業、地域性、社會適應不良)、跨不同領域的預測模型組合(臨床、認知、生物等)；薈萃分析研究結果發現，預測模型組合的陽性預測值相對較高，均高于單一模型，其中較為合適的是環境預測模型[66]。盡管預測模型越來越多，但是可運用于臨床實踐的模型極少，有關模型的內部驗證及外部驗證的研究報告較少，這在一定程度上限制了模型的推廣使用，但這一領域將是精神病CHR狀態轉化預測的研究熱點之一。

5 研究展望

有關精神病CHR狀態的研究已經成為近25年來精神病學研究的熱點，精神病CHR狀態的識別工具已經得到了全球的認可，并在臨床上得到廣泛的應用。近年來，雖然精神病CHR狀態的轉化率逐漸下降，但是發生轉化的精神病CHR狀態患者仍占有較高比例。具有哪些特征的精神病CHR狀態患者會發生轉化，已成為研究的重點及難點。目前發現社會人口學因素、環境因素、臨床癥狀及社會功能、認知功能、遺傳因素、影像學特征可影響精神病CHR狀態的轉化。盡管如此，尚未有哪一個單一的因素能夠準確預測精神病CHR狀態轉化，因此預測模型的建立成為近期研究的重點方向，但是由于大多數研究受到樣本量小或研究組定義異質性的限制，預測模型難以推廣。今后的研究應集中在更同質的亞群，并評估臨床、遺傳和腦形態結構性/功能性神經影像學特征之間的聯系，建立綜合的動態預測模型，并且重視模型的內部或外部交叉驗證，從而預測精神病CHR狀態轉化的風險，為精準識別精神病CHR狀態轉化患者提供依據。