中小企業創新藥項目研發階段風險管理淺析

汪志娟，陳 濤

(1.合肥諾明藥物安全研究有限公司，安徽 合肥 230031；2.武漢科技大學，湖北 武漢 430080)

1 引言

創新藥項目的研發能力決定了藥企的核心競爭力和未來發展的動力，然而醫藥行業與公眾的生命健康息息相關，創新藥項目研發階段的每一個關鍵環節存在不確定性、復雜性和法規依賴性。創新藥項目的研發特點是周期長、資金投入大、風險高、研發成功率低。研發階段的所有環節都存在失敗的風險[1]。尤其是對于中小企業來說，做好創新藥研發階段的風險管理工作尤為重要[2]。

2 定義

創新藥：即新原創藥，是指擁有自主知識產權專利的藥物，2016年3 月，CFDA 發布了《化學藥品注冊分類改革工作方案》，對現行化學藥品注冊分類進行了改革，重新定義了創新藥，新藥必須是國內外均未上市的藥物，又分為1 類新藥(創新藥)和2類新藥(改良型新藥)。

研發階段：包括疾病篩選鑒定，靶點優化，從實驗室發現開始，然后開展動物實驗進行新分子或是新化合物的藥效學、藥代動力學和安全性評價研究，對于符合國家相關規定，可進入臨床試驗，進一步證明安全有效。

風險：是生產目的和勞動結果之間的不確定性[3]。兩層含義：一是收益的不確定性：二是成本的不確定性。風險具有客觀性、兩面性、不確定性、識別性、行為相關性、可控性、潛在性和利益相關性等特點。

項目風險管理：在項目管理過程中，通過風險的識別和管理降低風險[4]。在此基礎上合理地使用各種風險的應對策略。對項目的風險實行有效的控制，且達成既定的項目目標。

3 創新藥研發階段風險識別

識別風險是風險管理的基礎，只有在正確識別項目風險的基礎上，并記錄風險特征的過程，且進行匯總信息，有利于項目團隊適時應對風險。創新藥研發是一項技術創新活動項目，在創新藥的研發、產業化和市場化的漫長過程中存在多種風險來源[5]。對于風險識別經常使用分解的原則，將復雜的風險因素分解為簡單且易識別的風險因素。因此，按照風險來源的九個方面進行闡述。

法律風險：2019 年 8 月 26日，國家頒布了新版《藥品管理法》，“第二章藥品研制和注冊” 第16～29條專門對總則“第五條國家鼓勵研究和創制新藥”做了詳細的論述，可見新版《藥品管理法》鼓勵創新，法律條款內外的限制和邊緣區都是風險，藥品管理法中所涉及的分法，如 GLP、GCP、CMP等均在新藥研發中實施。

政策風險：藥品具有特殊性，會受到多種政策法規的限制，近三年來，醫藥領域的重大政策出臺，總體方向是保質量、促創新、降藥價。項目立項、實施等都會產生較大的影響[6]。

質量風險：新版《中華人民共和國藥品管理法》規定“申請藥品注冊，應當提供真實、充分、可靠的數據、資料和樣品，證明藥品的安全性、有效性和質量可控性”。作為特殊商品的藥品關系到公眾的健康和生活，國家在藥品質量方面有嚴格的要求和監控，藥品質量的“安全、有效、穩定和均一”是最基本的要求[7]。

資金風險：對于中小企業來說，大部分都是白手起家，如果藥物研究投入過高，會導致后期毒理學和臨床研究資金不足，一般來說，新藥研究的成本隨著開發過程的增加而增加，比如后期臨床研究中Ⅲ期臨床試驗的成本占到整個新藥項目成本的1/3，但是創新藥的研發是從源頭設計合成的，所以存在許多不確定性，時間、資金的投入往往超過預算，嚴重影響整個項目的效率和質量。

技術風險：涉及技術不成熟、不先進、缺乏核心技術或核心技術依賴他人、技術產業化和市場化不確定性以及研究設計不完善導致的風險。技術創新能力薄弱和整體研發實力不足是該風險的主要原因，首先，由于現行技術本身的可行性、經濟性和匹配性，可否實現創新藥的有效性、安全性和質量的可控性；其次，創新藥從研發到生產的轉化，如若工藝能力、材料供應、設備配套等技術支撐條件缺失，則仍不能完成創新；最后，隨著國際國內日新月異的科技發展，新藥研發技術更新迭代，使得技術時刻面臨著潛在的藥物不良反應的風險和更優更新藥品的競爭和替代。

市場風險：由于創新藥的市場接受能力難以預測，市場接受時間難以確定，市場拓展程度難以把控，產品競爭力度難以估測，產品生命周期難以衡量，面臨上市銷售的風險也可謂諸多，主要表現在市場需求風險、創新藥定價風險、產品的競爭風險、疾病譜變化的風險四個方面。

決策風險：主要包含市場需求、項目論證與可行性研究、規劃等。由于預測手段或主觀因素的限制，項目負責人或研發人員的決策可能無法使研究達到預期目標，導致不良后果，如信息溝通障礙、調研不充分等。在創新藥研發項目立項過程中，前期正確的立項決策顯得尤為重要，該風險主要體現在決策者對項目信息掌握不準確、決策者對項目的資源投入估計不當、決策者缺乏前瞻性、決策者決斷力不足、不擅于在決策過程中使用科學而高效的決策工具五個方面，讓主觀臆想性的判斷占上風。

管理風險：主要體現管理體系的細節上，可以分為人才風險和組織結構風險。人才風險是指研發技術人員的流失或項目負責人可能因個人素質而判斷失誤，從而使項目目標不能實現。組織結構風險是指組織結構制度影響著組織目標的實現，并影響技術創新的成功率。管理效能的高低與研發風險成反比關系，合理的組織結構、均衡的人才配比、適度的員工保健為降低研發風險提供保障[8]。

進度風險：創新藥的“新”意味著既是“新物質”又是“新機會”，誰先取得突破性進展，誰就能拿到主動權，誰就能獲得市場先機，為企業和機構帶來巨額成效。正如前文所述，創新藥研發“長周期、高風險、高投入”，項目進度的影響因素包括儀器缺失、技術失誤、銜接不暢、設備不全等內部因素以及原輔料不匹配、供應商不穩定、專家支持不及時等外部因素。

4 創新藥項目研發階段風險應對

實施風險應對是執行商定的風險應對計劃的過程。確保按計劃執行商定的風險應對措施，來管理整體項目未被保護的風險，并將項目威脅最小化以及項目機會最大化[9]。中小企業通過對創新藥項目研發階段的風險識別，分別提出應對策略，針對九個風險來源的應對策略有如下幾個方面。

法律風險：創新藥的知識產權、審批以及進入臨床試驗之后的法律糾紛給創新藥研發帶來的風險[10]；設立情報信息組，有法律顧問、知識產權工程師等組成，密切關注知識產權保護情況，評估侵權的可能性和風險。同時，在創新藥研發中申請相關專利保護：加強專利保護意識和不斷申請專利保護、培養專門人才、設立保密制度。

政策風險：保持政策的敏感度。積極關注相關政策動向，對國家政策法規進行深入研究；對政策有一定預判和前瞻性，如醫療控費的大方針下，在仿制藥一致性評價后，4+7帶量采購是水到渠成的政策措施；積極關注相關政策動向，對國家政策法規進行深入研究；關注政府支持的新藥研發項目，結合企業研發重點立項；依托行業協會,先期了解行業技術規范，實現早期布局。加強企業內部各部門員工相關的培訓，包括立項、技術研究、注冊申報、生產等相關內容，確保實現創新藥上市的目標。

質量風險：創新藥研發項目的質量風險有內源性風險也有外源性風險，對于質量風險的應對，應從產品質量設計的源頭遵循 ICH Q9質量風險管理理論，在研發過程中，對于外源性風險，公司應建立完善的研發質量管理流程，對各外源性環節精心管控，降低質量風險。比如物料采購、分級進行物料風險管控、加強供應商審計等；對于內源性風險，應充分進行風險識別，設置相應預案，以降低質量風險。

資金風險：創新藥研發項目負責人與專業財務人員每年度進行項目成本分析，對項目立項預算進行指導，加強預算，合理分配資金；公司建立財務信息化系統；加強控制研發過程中每個階段的費用管理。制定合理的研發預算和研發費用審計制度。需要把控好創新藥項目研發階段的費用，避免預算偏差過大而影響后續工作開展；控制成本，研發需要考慮新藥生產的大成本；建立醫藥企業財務風險預警系統，擴展融資渠道，吸納資金，保證資金的充分供應。

技術風險：中小企業內的項目組按照國家藥品監督、管理部門發布的相關法規要求制定研究計劃，開展實驗；定期組織成功研發經驗分享會，組織專業技能操作考核；組織團隊成員參加外部行業新技術、新知識的培訓，提高團隊整體技術水平；開展多劑型研究，形成全產業鏈的競爭優勢；加強對創新藥開發、技術轉移過程的管理；建立創新藥開發信息數據庫。

市場風險：在建立市場布局、市場容量分析和競品分析之前，應清楚調查和分析；合理的市場定位和定價，打破了價格競爭的困境，并實現了與類似產品的差異競爭；分析風險因素并建立預防風險系統。主要體現在以下四個方面：一是市場需求的風險。研究藥物有效性，客觀和準確地分析臨床需求，并選擇適當的藥物適應證范圍。過度范圍將直接影響上市后的經濟利益。二是創新藥定價風險。目前，國家鼓勵研發新藥，尤其是創新藥的研究和開發，并把創新藥定價能力移交給企業，這要求企業對市場進行科學分析，平衡各方在供應鏈上的利益，并進行合理的定價。三是產品的競爭風險。由于創新藥的開發周期太長，并且整個周期處于保密狀態，因此可能會存在同一種適應證有多種新藥產生的情況，新藥之間會出現競爭、替代、淘汰的風險。四是疾病譜變化的風險。臨床上疾病有一定的變異性，創新藥是一個長周期的研究項目，藥物作用與疾病的匹配程度會隨時間而變化，例如病毒的變異和升級將直接影響抗生素類的臨床應用價值，影響企業的市場效益。

決策風險：根據企業自身優勢，制定重點發展領域；在項目立項前對項目進行全面的可行性分析，使項目與企業自身能力相匹配；項目立項前，將項目可行性報告呈報公司項目審批部門，并進行科學決策；歸根結底，要有創新的決心和毅力,一切都需要創新。需要科學合理的決策制度，把握臨床需要、市場需求和科技進步。主要是建立和共享創新藥篩選平臺來應對創新藥篩選中的決策風險。

管理風險：完善風險管理體系，從風險識別、評估、監控、對策進行項目整個生命周期的管控；高效的風險管理團隊，中小企業內部靈活、及時、有效的溝通機制，每個項目團隊每周組織項目討論會，研發中心每月召開項目會，提供及時反饋和有效管理；完善長效培訓機制，強化各級研發人員風險意識。

進度風險：在進度風險管理方面，公司引入研發項目管理系統，所有正式批準的研發項目均在線管理。在項目實施前制訂合理的項目計劃，所有研發工作在線呈現，偏差分析及時糾正。例如客觀因素造成進度偏差，報研發中心領導批準，并重新規劃項目。

5 結論

創新藥研發風險高，需要考慮的因素很多，每個階段都不一樣。比如藥物本身的穩定性、藥物作用的選擇性以及研發技術的難易程度等都可能導致創新藥項目研發的徹底失敗。因此，需要項目負責人或研發人員及時反饋情況，不斷進行新的風險識別和應對。防范風險的基礎是中小企業內部制定合理的應對策略。進行創新藥項目研發階段風險的動態監測，用于判斷風險應對策略的實施和有效性，力求將損失降到最低，這可確保風險管理實現預期目標。充分利用企業的內部資源優勢，助力創新藥研發，并盡早上市。