四逆升降散改善膿毒癥毛細血管滲漏綜合征的臨床研究*

沈夢雯 林柏柏 朱 亮 趙 雷 錢風華 錢義明△

（1.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海 200437；2.上海市寶山區中西醫結合醫院，上海 201999）

毛細血管滲漏綜合征（CLS）是膿毒癥常見并發癥，目前比較公認的發病機制是細胞因子介導的血管內皮損傷學說［1-2］。當機體遭受膿毒癥后會迅速應激產生大量促炎因子，在炎性介質的作用下，毛細血管內皮細胞出現廣泛損傷，導致毛細血管通透性增加［3］，血管內白蛋白等大分子物質滲漏到組織間隙，組織間隙膠體滲透壓升高，表現為全身進行性水腫、低蛋白血癥、低血壓、體質量增加、血液濃縮等現象，嚴重時可發生多器官功能衰竭（MOF）［4］。四逆升降散是本團隊在長期的臨床工作及本團隊學科顧問、上海市名中醫何立人教授“水氣在水還在血”“少陰病證亦有陰陽寒熱氣血之別”的理論指導下總結的經驗方，應用于膿毒癥患者CLS取得良好的療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標準。膿毒癥診斷標準參考《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》［5］相關內容。CLS診斷標準參考《毛細血管滲漏綜合征》［6］及文獻［7-8］。中醫辨證標準參考《中醫內科病證診斷療效標準》（ZY/T001.1-94）［9］及《中醫內科學》［10］相關內容，符合痰飲診斷，中醫辨證為邪郁血瘀，絡氣不和證。納入標準：符合診斷標準；年齡大于等于55周歲且小于等于85周歲；本人或其法定監護人知情同意并簽署知情同意書。排除標準：有免疫系統疾病且3個月內接受過激素等免疫調節劑治療；有中藥過敏史或服藥過程中不能耐受中藥者；近3個月內參加過或正在參加其他臨床研究者；妊娠期或哺乳期婦女；入院時為心、肝、腎源性水腫、神經源性肺水腫；已出現出血性休克。終止試驗標準：治療過程中出現藥物過敏；未能按照規定服藥，不能判斷療效及安全性者；未完成治療方案，治療期間要求轉院或自動出院者；治療未超過72 h死亡或出院；出現嚴重不良事件或嚴重不良反應；確定因治療引起嚴重并發癥者。

1.2 臨床資料 研究采用雙盲、隨機、對照的臨床試驗設計，隨機方法為Excel產生隨機數表分別對試驗藥物貼簽，符合納入標準的患者隨機分發試驗用藥物，后根據試驗藥物標簽確定患者分組，參與分組及設盲者不能參與其他試驗。選擇本院2020年1月至2021年3月收治的92例患者為觀察對象，對照組與治療組基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.02）。見表1。本臨床研究通過上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院倫理委員會會審批，批件號為2020-057。

表1 兩組臨床資料比較

1.3 治療方法 對照組在常規治療（參照《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》）基礎上加用四逆升降散顆粒安慰劑。治療組在常規基礎上加用四逆升降散顆粒劑（組成：僵蠶6 g，蟬蛻3 g，柴胡9 g，白芍9 g，枳實9 g，甘草6 g，水紅花子9 g，鴨跖草15 g，鹿含草15 g，月季花6 g）。四逆升降散顆粒劑及其安慰劑均委托天江藥業按照研究團隊提供的中藥處方專制成復方顆粒劑，其中安慰劑以1/10劑量試驗藥物模擬試驗藥物氣味，加食品添加劑，如色素、香精、苦味劑等使其在外觀和口感上等同于試驗藥物。每次1包，每日2次，溫水沖兌至50 mL，口服或鼻飼，連續7 d。

1.4 觀察項目 1）血管相關性指標：分別于治療前、治療后比較兩組血清血管內皮生長因子（VEGF）、血管生成素-2（Ang-2）。2）毛細血管滲漏指數：分別于治療前、治療后檢測兩組C反應蛋白（CRP）與血清白蛋白（ALB），計算毛細血管滲漏指數（CLI）公式為：CRP/ALB［11］。3）炎癥因子：分別于治療前、治療后比較兩組腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）。4）急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ）：分別于治療前、治療后，采集兩組臨床理化數據行APACHEⅡ評分［12］。評分內容包括急性生理學評分［體溫、MAP、心率、氧分壓（氧濃度＜50%）及肺泡-動脈氧壓差（氧濃度≥50%）、動脈血pH、血清鈉、血清鉀、肌酐、血細胞比容、白細胞計數（×109）、Glasgow評分］、年齡調整評分、慢性健康狀況評分。5）序貫器官衰竭評分（SOFA）。分別于治療前、治療后，采集兩組臨床理化數據行序貫器官衰竭評分（SOFA）［5］。評分內容包括 PaO2/FiO2、血小板、膽紅素、MAP、GCS評分、肌酐、尿量。6）結局指標：于患者結束治療后統計連續性腎臟替代治療（CRRT）使用率、28 d死亡率及住院天數，并進行組間比較。

1.5 療效標準 分別于治療前、治療后，根據《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》［13］制定“膿毒癥毛細血管滲漏綜合征（Sepsis-CLS）評分量表”，量表分為主癥（發熱惡寒、水腫）、次癥（氣息異常、小便不利、口渴、舌苔、脈象）、兼癥（咽喉腫痛、肢體困重、胸脘痞悶、納呆食少、惡心嘔吐、腹脹拒按、煩熱或大便秘結、便溏、神疲乏力、面色萎黃或白、神疲形寒肢冷、皮膚光亮或瘀斑），采用積分法對癥狀進行評分。中醫證候療效判定計算公式（尼莫地平法）：［（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分］×100%。治愈：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，中醫證候積分下降≥85%。顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，中醫證候積分下降≥50%，＜85%。有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，中醫證候積分下降≥20%，＜50%。無效：中醫證候積分下降＜20%。

1.6 統計學處理 本研究通過SPSS25.0軟件對相關數據進行匯總分析。計量資料以（±s）表示，如符合正態分布和方差齊性采用t檢驗或方差分析，計數資料運用χ2檢驗進行比較；不符合正態分布和方差齊性則采用非參數秩和檢驗，計量資料以中位數（P25，P75）表示。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后VEGF、Ang-2、CLI水平比較 見表2。經治療，對照組VEGF、CLI下降，Ang-2上升，治療組VEGF、Ang-2、CLI均下降（P＜0.05），與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后VEGF、Ang-2、CLI水平比較［M（P25，P75）］

2.2 兩組治療前后TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較 見表3。經治療，對照組和治療組TNF-α、IL-1β、IL-6均下降（P＜0.05），治療后兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較［pg/mL，M（P25，P75）］

2.3 兩組治療前后APACHEⅡ評分、SOFA評分、中醫證候評分比較 見表4。經治療，兩組受試者APACHEⅡ、SOFA及中醫證候評分均下降（P＜0.05），治療組優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 兩組中醫證候療效比較 見表5。治療組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表5 兩組中醫證候療效比較（n）

2.5 兩組相關結局指標比較 見表6。治療組CRRT使用率、28 d死亡率低于對照組，住院天數短于對照組（P＜0.05）。

表6 兩組受試者相關結局指標比較（±s）

表6 兩組受試者相關結局指標比較（±s）

組別治療組對照組n 46 46 CRRT使用率（%）4.35△23.91 28 d死亡率（%）13.04△32.61住院天數［M（P25，P75）］16（12，22）△21（16，29）

3 討 論

現代研究顯示，膿毒癥并發CLS主要與過度炎性反應及微循環障礙有關［14］。膿毒癥發生時，體液內毒素升高，激活單核-吞噬細胞系統，TNF-α、IL-1β、IL-6等大量促炎癥因子迅速應激產生，損傷血管內皮細胞和血管內壁，導致毛細血管通透性增加［15-16］。調控微血管通透性的VEGF是引起膿毒癥后期毛細血管通透性增強的重要分子，也是目前大多數學者認為的最關鍵性的血管通透性因子。Ang-2可以通過調節內皮細胞通透性和血管生成功能在血管相關疾病中發揮關鍵作用［17］。

中醫學并無膿毒癥毛細血管滲漏綜合征的概念及病名記載，根據其臨床表現，病證的這一時期應歸屬于中醫“痰飲”病范疇［18］。“虛、郁、瘀、飲”是其中醫病機特點，當膿毒癥發生時，正氣虧虛，脈道失利，津液代謝失常，水液停聚，泛溢肌膚皮肉之間，阻遏氣機，氣不行、水不去導致血不利，瘀血內生，毒熱、瘀血、痰濁內阻，瘀阻脈絡，氣機逆亂，津液輸布嚴重失衡，氣血水合而為病發為水飲之病，如《諸病源候論》所云“經脈閉塞故水溢于皮膚，而令水腫也”。因虛而邪郁，郁而化瘀，瘀而成飲是膿毒癥CLS整個發病過程，臨床表現為肢體和組織水腫。

上海市名中醫何立人教授曾擔任岳陽醫院急診研究室主任，目前為本團隊學科顧問，在長期的中醫藥干預急危重癥的實踐中，提出了“水氣病在水還在血”“少陰病證亦有陰陽寒熱氣血之別”的理論。水氣病所指的病變不僅局限于溢于肌膚，按之沒指，有形可證的水腫，還包括血行不暢，水溢于脈外導致的臟器組織黏膜的充血水腫和由血脈深入體腔內的積液，如胸水、腹水、心包積液等。膿毒癥CLS這一時期發熱、惡寒偏向不定，也可表現為《醫宗金鑒》所謂“既無可溫之寒，又無可下之熱”，是少陰病水火失調的一種表現，其因邪毒導致陰遏陽郁，血絡留瘀，水邪內泛，故“血水同治”應貫穿始終。

臨床上，膿毒癥CLS患者多為氣虛、邪郁、血瘀、痰飲并見，證屬邪郁血瘀，絡氣不和證。四逆升降散由僵蠶、蟬蛻、柴胡、白芍、枳實、甘草、水紅花子、鴨跖草、鹿含草、月季花組成，其具有升清降濁、活血利水的作用，方中以蟬蛻、僵蠶為君，升清降濁，透邪清熱，兼顧膿毒癥毒熱之本；柴胡、白芍、枳實、甘草為臣，調和肝脾，透邪解郁；水紅花子、鴨跖草、鹿含草為佐，清熱解毒，消瘀破積、健脾利水；月季花為使，理氣、活血、通腑。通過升清降濁，理氣通絡，活血利水以祛除體內外痰飲、瘀血，阻止病邪侵襲、蓄積，從而使脈道通利，氣血調達，氣血津液運行正常。

本研究提示，治療組TNF-α、IL-1β、IL-6水平改善均優于對照組，提示四逆升降散或可抑制過度的炎癥反應。現代藥理學已證實，方中柴胡、甘草、鹿含草有抗炎作用，蟬蛻、柴胡具有解熱作用，鴨跖草則具有抗內毒素作用。此外，僵蠶、柴胡、白芍、甘草、水紅花子、月季花還具有抗菌作用，鴨跖草、鹿含草可抑菌，這些均與炎癥因子的降低有相關性。此外，研究發現，水紅花子復方可以抑制VEGF分泌［19］，具有利尿作用；僵蠶可以改善微循環，促纖溶活性、防止血栓形成；月季花還具有抗凝的作用等，這些均與毛細血管通透性改變密切相關。

本研究結果顯示，治療組患者的APACHEⅡ評分、SOFA評分、中醫證候評分均有下降，且療效優于對照組，CRRT使用率、28 d死亡率、住院天數均低于對照組，提示四逆升降散能夠通過抑制過度炎性反應、降低血管通透性因子，從而減少毛細血管滲漏，輔助改善膿毒癥的預后，其應用于臨床具有重要意義，其具體機制有待于進一步研究的論證。