中藥有效成分治療膿毒癥器官損害的研究進展*

王為為 李國臣 田正云 孔 立

（1.山東中醫藥大學，山東 濟南 250014；2.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250011）

膿毒癥是重度創傷、燒傷、休克、外科大手術等臨床急危重患者常見的并發癥之一，是嚴重威脅人類生命的重大疾病。據流行病學調查顯示，2015年全球約有3 150萬例膿毒癥患者，因膿毒癥死亡的人數約530萬［1］，死亡率仍保持在25%～30%，膿毒癥休克患者的死亡率高達50%［2］。器官損害是膿毒癥的主要特征，進一步發展可導致多器官功能障礙綜合征（MODS），是最主要的致死亡原因。因此，如何有效地減輕膿毒癥時的器官損害并阻斷向MODS的發展，具有重要的研究和臨床意義［3］。膿毒癥器官損害涉及多臟器，且機制復雜，目前沒有特定有效的治療藥物。現代中醫界普遍認同膿毒癥屬于“熱病”范疇，主要依據《傷寒論》和溫病學說的有關理論作為基礎進行探索，對于膿毒癥的病因病機，中醫多是從“毒瘀虛”進行闡述，治療上多應用清熱解毒、活血化瘀以及后期扶助正氣之類藥物［4-5］，臨床取得了很好的療效。進一步明確這些藥物有效成分的作用和機制，對中藥防治膿毒癥器官損害的未來基礎研究、新藥開發及臨床治療具有重要意義。本文對近年來已發現的對膿毒癥器官損害有保護作用的清熱解毒和活血化瘀中藥有效成分及機制歸納和總結如下。

1 清熱藥有效成分

1.1 黃芩苷（BAN） BAN是從黃芩中提取分離出的黃酮類化合物，具有抑菌、利尿、抗炎及解痙等多重作用。Liao等運用1H NMR的代謝組學方法研究黃芩苷在LPS誘導的敗血癥損傷中的治療作用，發現黃芩苷可顯著降低LPS小鼠的BCAAs、色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸水平，改善至與正常組相近的水平，對膿毒癥大鼠肝腎功能損害有保護作用［6］。同樣有研究發現黃芩苷可降低膿毒癥大鼠腎組織內腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，血清中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（NGAL）及肌酐水平也明顯降低，對膿毒癥早期腎功能損傷有保護作用［7］。Feng等研究發現黃芩苷可以通過抑制p38MARK信號通路及激活PPARγ通路減輕LPS誘導膿毒癥大鼠回腸組織誘導型一氧化氮合酶（iNOS）和一氧化氮（NO）的過度釋放，起到保護膿毒癥腸功能的作用［8］。

1.2 小檗堿（BER） BER又稱黃連素，是從中藥黃連中分離提取出的一種季銨生物堿，是黃連抗菌的主要有效成分。BER灌胃可以抑制急性內毒素血癥期間回腸黏膜中誘導型COX-2的過表達，減輕回腸損傷，其機制部分是通過激活PPARγ途徑，抑制p38/ATFs級聯反應［9］。Yan體內外實驗發現BER對膿毒癥時小腸黏膜腸-血管屏障（GVB）具有保護作用，體內實驗研究證明BER可顯著降低血清內毒素水平和腸道血管通透性；體外實驗發現BER可降低腸內皮細胞通透性和跨內皮電阻，并抑制claudin-12、β-連環蛋白和VE-鈣黏蛋白的表達，調節Wnt/β-連環蛋白信號通路來保護腸-血管屏障功能［10］。Wang研究發現BER聯合育賓亨治療可以抑制LPS小鼠心肌中MPO含量的升高，明顯降低心肌TNF-α、IL-1β和NO的水平，降低心肌細胞的凋亡率，抑制Caspase-3/7的活化和心肌IKBa的磷酸化，減輕LPS引起的心肌組織損傷，改善內毒素血癥小鼠心功能障礙［11］。

1.3 梔子苷（GEN） GEN又稱京尼平苷，是一種環烯醚萜葡萄糖苷，是中藥梔子的主要藥效成分之一。Kim研究發現GEN可通過抑制Toll樣受體信號和核因子的轉位，減弱LPS誘導內毒血癥炎性細胞因子TNF-α和高遷移率族蛋白1（HMGB1）的增加，減輕膿毒癥期間的器官損傷和降低死亡率［12］。Cho等研究發現梔子苷能降低CLP大鼠血清轉氨酶和促炎性細胞因子水平，保護CLP大鼠肝功能，提高CLP大鼠存活率，這與梔子苷上調自噬相關蛋白（ATG）12-ATG5和ATG3蛋白的表達，恢復受損的自噬通量有關［13］。

1.4 氧化苦參堿（OMT） OMT又名苦參素，屬生物堿類，為苦參和苦豆子的主要有效單體成分，具有抗炎、清除自由基等多種藥理作用。張鳴號等研究發現OMT可以減輕膿毒癥時心、肺、腎等器官損害：OMT可減輕膿毒癥時炎癥因子誘導的心肌細胞凋亡，其機制可能是抑制p38 MAPK/Caspase-3信號通路。氧化苦參堿可改善膿毒癥時肺、腎組織充血、水腫和炎性細胞浸潤，降低肺、腎組織中TNF-α、白細胞介素-6（IL-6）等促炎因子的水平，對其進一步研究，其機制可能與氧化苦參堿抑制NF-κB和JAK-STAT信號通路的活化有關［14-17］。

2 活血藥有效成分

2.1 丹參酮ⅡA（TanⅡA） TanⅡA是來源于唇形科植物丹參Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根莖，是活血藥丹參的主要藥理成分。TanⅡA能降低膿毒癥小鼠外周/海馬中TNF-α、IL-6和Iba-1（小膠質細胞）的表達以及海馬CA3區星形膠質細胞的數量，并增加海馬中SYP和PSD-95的表達，對膿毒癥腦損傷具有保護作用［18］。Xu等研究發現TanⅡA預處理可以降低體內和體外LPS誘導的HIF-1a表達，減輕LPS誘導的急性肺損傷［19］。TanⅡA還能有效改善膿毒血癥時的心臟功能障礙：TanⅡA能明顯改善LPS對膿毒癥小鼠左心功能、EF%和FS%的抑制，其機制可能與抑制Nox2信號傳導，減少膿毒癥時炎性細胞因子釋放和ROS的產生，減輕炎癥反應和氧化應激損傷有關［20］。祝偉等研究發現TanⅡA能改善CLP術后腸組織的微循環障礙和組織損傷，能降低腸組織中ICAM-1、TF和TNF-α水平，這與其抑制ASK1、p38 MAPK磷酸化和下調NF-κB p65表達有關［21-22］。

2.2 川芎嗪（LTZ） LTZ主要來源于傘形科植物川芎干燥根莖，屬酰胺類生物堿。郭力恒研究發現LTZ干預組大鼠心臟EF值明顯優于其他各組，血清TNF-α水平明顯降低，減輕心肌細胞的炎癥反應，有效保護了心臟功能［23］。Wang用LPS處理大鼠，后給予LTZ（80 mg/kg）干預，發現LTZ可升高LPS大鼠PaO2，降低LPS大鼠肺組織W/D和肺血管通透性，LTZ干預組較LPS組相比，血清炎癥介質TNF-α、CD31+EMP水平及ROCKⅡ和TLR4蛋白表達均降低，減輕了LPS大鼠肺損傷［24］。另一項研究也表明LTZ可通過內質網應激中PERK/eIF2a/ATF4/CHOP凋亡信號通路抑制PMVECs凋亡來減輕膿毒癥誘導的 ALI［25］。LTZ 還可保護肝細胞線粒體免于膿毒癥損傷，LTZ可直接作用于線粒體膜的AQP8，增加AQP8的表達和穩定MMP，對抗敗血癥誘導的線粒體腫脹［26］。

2.3 姜黃素（CUR） CUR來源于姜科植物姜黃的干燥根莖，是一種多酚類物質，是姜黃發揮藥理作用最重要的活性成分。CUR處理可增強Treg細胞的抑制功能，使血清白細胞介素-10（IL-10）水平升高，TNF-α和IL-6水平降低，減輕了膿毒癥小鼠的肺和腎的炎癥損傷［27］。Liu運用CLP法構建膿毒癥大鼠模型，CUR 100 mg/kg干預45 d，CUR處理組肺泡灌洗液中的炎性細胞以及肺組織中的MDA，SOD和W/D比率較模型組顯著降低。此外，降低肺組織中IL-A，TNF-α和MIF水平的表達，減輕膿毒癥誘導的慢性肺損傷［28］。Zhong研究發現CUR可以降低血清細胞因子，包括白細胞介素-1 β（IL-1β）、IL-6、TNF-α，并可通過抑制PI3K/Akt信號通路和抑制環AMP反應元件結合蛋白（CREB）/Caspase表達，改善肝細胞凋亡，還可通過CYP2E/Nrf2/ROS信號通路下調氧化應激相關蛋白表達和降低LPS誘導的小鼠肝臟中NO的含量，從炎癥，細胞凋亡和氧化應激3方面減輕膿毒癥小鼠肝損傷［29］。

2.4 大黃素（EMO） EMO是中藥大黃主要成分，屬游離型蒽醌類，主要來源于藥用大黃的干燥根及根莖。大黃具有抗炎、抗氧化等多重藥理作用。EMO作為大黃的主要成分之一，有研究發現EMO可以降低CLP大鼠血清IL-6、TNF-α和降鈣素原的水平，抑制細胞凋亡，減輕膿毒癥誘導的空腸損傷，進一步研究發現其可能通過激活JAK1/STAT3信號通路，增強Bcl-2的表達，下調Bax的表達發揮這一作用［30］。另一項研究發現，早期預防性使用EMO能降低膿毒癥大鼠肺W/D重量比、含水量，降低肺組織中MPO活性和MDA含量，抑制血清TNF-α和IL-6水平的升高，減少膿毒癥期間的氧化應激和炎癥反應，從而有效地減輕肺損傷的程度［31］。

3 結 語

膿毒癥是臨床常見危重癥，多器官損害是其高死亡率的主要原因，近年來膿毒癥器官損害治療多依靠呼吸機、CRRT等器官支持治療，臨床仍缺乏療效可靠的治療藥物。中藥治療疾病具有療效好、毒副作用小的獨特優勢，在中醫理論的指導下，能夠因人制宜、辨證治療。近年來在中醫藥防治膿毒癥器官損害方面進行了大量研究，無論在理論方面還是在臨床和實驗研究領域都取得了顯著成果，尤其是一些單味中藥及其有效成分在實驗研究和臨床應用上已取得重大進展。本文歸納總結了近年來發現的在治療膿毒癥器官損害方面有一定療效的清熱解毒和活血化瘀中藥有效成分，結果發現中藥有效成分往往對2個及以上的器官具有多靶點保護作用；二是大多通過調控失衡的炎癥反應來發揮作用，有些則抑制氧化應激或直接拮抗內毒素，有的則調控細胞自噬和凋亡，涉及NF-κB、p38 MARK、PI3K/Akt等多條信號通路。

總之，中醫藥在防治膿毒癥及器官損害方面具有獨特的優勢和廣闊前景，通過對單體有效成分的研究，可以為研發臨床療效可靠、毒副作用小的治療膿毒癥器官損害藥物提供更多的思路和方向。