亞臨床甲狀腺功能減退癥對心力衰竭影響的研究進展

魏晉紅，路瀟，胡鑫鑫，田利民

1蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730000；2甘肅省人民醫院內分泌科；3甘肅中醫藥大學

亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）是指促甲狀腺激素（TSH）水平升高而游離甲狀腺素和游離三碘甲狀腺原氨酸的水平在正常范圍內的疾病。每年有2%～5%的SCH患者進展為甲狀腺功能減退癥。甲狀腺自身抗體陽性和TSH水平較高的患者進展速度更快。SCH的患病率高達10%，在老年人和女性中更常見［1］。研究顯示，與甲狀腺功能正常者相比，SCH患者發生心力衰竭的風險較高［2］，并且隨著TSH水平的升高，尤其是當TSH≥10 mIU/L，發生心力衰竭的風險明顯增加［3］。因此，SCH可能是心力衰竭的危險因素，促進了心力衰竭的發生發展。心力衰竭是一種復雜的臨床綜合征，是由于心室功能或結構受損，心室射血功能降低而不能滿足機體代謝需要引起的，是導致全球心血管疾病發病率和病死率的主要原因。其特征是正?；虻蛷姸冗\動時出現呼吸困難、疲勞和體液潴留［4］。在我國成人（35～74歲）中心力衰竭患病率為0.9%［5］。迄今為止，尚無確切改善心力衰竭預后的治療措施。心力衰竭患者左心室重塑和左心室功能的逆轉與臨床預后改善有關，SCH導致的病理改變多可逆轉，是心力衰竭可逆的原因之一［6］。因此明確SCH對心力衰竭發生發展的影響及其相關機制，對預防心力衰竭的發生發展、改善預后具有重要的臨床意義。本文就SCH與心力衰竭的關系、SCH促進心力衰竭的病理機制及其治療進展做一綜述。

1 SCH與心力衰竭的關系

1.1 心力衰竭是SCH常見的心血管并發癥 一項基于人群的研究對2 730例70～79歲的研究對象隨訪4年，發現338（12.4%）例患有SCH，該研究顯示，與甲狀腺功能正常者相比，TSH＞7.0 mIU/L的患者患心力衰竭的風險增加［7］。RODONDI等［8］進行了前瞻性隊列研究探討SCH是否與心力衰竭有關，該研究入選了65歲以上的3 044例研究對象，隨訪12年，發現736例發生了心力衰竭，結果表明，與甲狀腺功能正常者相比，TSH≥10 mIU/L的患者心力衰竭發病率明顯增加（風險比=1.88，95%CI：1.05～3.34），但TSH水平在4.5～9.9 mIU/L的患者心力衰竭發病率并沒有增加。這個結論在隨后的研究中也得到了證實。GENCER等［9］對來自美國和歐洲的6個前瞻性隊列研究進行多元分析，對納入25 390例研究對象行甲狀腺功能檢測和心力衰竭事件的隨訪，發現2 068（8.1%）例患有SCH，且對性別、年齡進行校正后，TSH水平越高，心力衰竭發生的風險越高，TSH在4.5～6.9 mIU/L的患者心力衰竭風險比是1.01（95%CI：0.81～1.26），TSH在7.0～9.9 mIU/L的患者心力衰竭風險比是1.65（95%CI：0.84～3.23），TSH在10.0～19.9 mIU/L的患者心力衰竭風險比是1.86（95%CI：1.27～2.72）。該研究顯示TSH水平升高的患者發生心力衰竭的風險增加，TSH水平≥10 mIU/L的患者發生心力衰竭的風險顯著增加。以上研究支持心力衰竭是SCH常見的心血管并發癥。

1.2 SCH是心力衰竭的危險因素 在既往有心力衰竭的患者中，合并SCH與預后不良有關，KANNAN等［10］的研究納入了1 365例心力衰竭患者，旨在評估甲狀腺功能障礙與復合終點之間的關系，中位隨訪時間為4.2年，有462個復合終點，結果表明，與甲狀腺功能正常者相比，TSH≥7 mIU/L的患者，復合終點風險增加（風險比=3.25，P＜0.01），但TSH水平在4.5～9.9 mIU/L的患者，復合終點風險沒有增加。CHEN等［11］進行了一項前瞻性隊列研究探討TSH水平對心力衰竭患者預后的影響，該研究納入了5 599例心力衰竭患者，對與心臟相關的住院和病死率進行了隨訪，中位隨訪時間為14個月，根據患者TSH水平將其分為四分位，校正明顯的預測因素后，Cox回歸分析顯示，TSH水平最高的四分位和病死率增加（風險比=1.36，P=0.01）有關，對未接受甲狀腺素治療的心力衰竭患者（78%），TSH是病死率的獨立預測指標（風險比=1.54，P=0.002）。最近的一項薈萃分析納入14項研究，共計21 221例心力衰竭患者，Meta分析顯示，與心力衰竭患者相比，心力衰竭合并SCH的患者全因病死率升高（風險比=1.45，P=0.073）；心力衰竭合并SCH的患者心源性死亡和（或）住院的風險升高（風險比=1.33，P＜0.01）［12］。HAYASHI等［13］的研究納入了274例急性心力衰竭患者，行甲狀腺功能檢測，其中58例（21%）患有SCH，Cox回歸分析顯示，SCH是一個獨立預測因子（風險比=2.31，P＜0.01），該研究提示在急性心力衰竭住院患者中，SCH是不良心血管結局的獨立預測指標。此外，一項旨在評估SCH與老年人心力衰竭風險的研究，納入了5 316例70～82歲患有心臟病或者有潛在心臟病風險的患者，隨訪時間為3.2年，其中199例患有SCH，結果表明，與甲狀腺功能正常的患者相比，SCH的持續存在使心力衰竭所致住院率增加（風險比=4.99）［14］。以上這些數據支持SCH是心力衰竭發生發展和惡化的危險因素。

但是，一項前瞻性、觀察性、基于人群的隨訪研究納入599例85歲以上的研究對象，隨訪時間為3.7年，發現TSH水平的升高和更低的病死率有關，在對基線健康狀況進行調整后，病死率仍然保持不變。該研究結果表明在年齡最大的人群中，TSH水平升高不僅對老年人沒有不良影響，而且壽命可能會延長［15］。對于這樣的結果應該謹慎解釋，因為在老年人中經常觀察到TSH水平的輕微升高，但是，學者們普遍認為，TSH水平的輕微升高代表的是正常衰老而不是真正的甲狀腺功能不全的結果［16］。鑒于上述發現，在臨床中新診斷的心力衰竭患者應當進行血清TSH水平的篩查。

2 SCH促進心力衰竭的病理機制

2.1 SCH影響心臟結構

2.1.1 心肌肥厚 在心力衰竭的發生發展過程中，病理性心肌肥厚是始動因素。減輕病理性心肌肥厚具有延緩心力衰竭發展的作用［17］。有研究表明，患有SCH時，心臟容量負荷降低，壓力負荷顯著增加［3］。壓力超負荷導致了心肌肥厚以及心功能障礙的發生。ILIC等［18］的研究納入45例未治療SCH患者和35例健康對照者，對其進行甲狀腺功能和二維超聲心動圖檢查，結果表明，與健康對照者相比，SCH患者左心室質量指數增加，室壁厚度增加。該研究表明，SCH可能引起心肌肥厚從而參與心力衰竭的發生發展。

2.1.2 心肌纖維化 在心力衰竭的發生發展過程中，心肌纖維化是主要病理基礎，但是關于SCH和心肌纖維化之間關系的研究非常少。YAO等［19］使用心臟核磁共振（CMR）Native T1 mapping定量檢測心肌纖維化，結果表明，與正常對照組相比，SCH組患者左心室Native T1值增高，并且在TSH≥10 mIU/L的患者中，Native T1值顯著增高，TSH水平與Native T1值呈正相關，這項研究提示SCH患者存在彌漫性心肌損傷。隨后，LIU等［20］的研究納入23例SCH患者和27例健康對照者，與對照相比，SCH患者左心室Native T1值增高，左心室基底段、中間段及心尖段縱向應變明顯受損。鑒于上述發現，SCH可能引起心肌纖維化從而參與心力衰竭的發生發展，需要繼續探索SCH對心肌纖維化的影響。

2.2 SCH影響心臟功能

2.2.1 心臟舒張功能障礙 長期以來一直認為舒張功能障礙是心力衰竭的核心特征。靜息狀態下左心室舒張功能受損可能是老年人運動耐量下降的重要原因，并可能導致老年人舒張性心力衰竭。RODONDI等［8］進行了一項前瞻性研究探討SCH是否和超聲心動圖異常有關，該研究納入65歲以上的3 044例研究對象，隨訪時間為5年，結果表明，與甲狀腺功能正常者相比，TSH≥10 mIU/L的患者左心室重量增加，二尖瓣口舒張早期峰值流速更高，這與心力衰竭的發生相關。一項旨在探究SCH患者與左心室舒張功能障礙患病率之間關系的研究，共納入了67例SCH患者和67例健康對照者，結果表明，SCH患者左心室舒張功能障礙的患病率高于對照者（13.43%vs 1.49%，P=0.017），二尖瓣口舒張早期峰值流速與舒張晚期的峰值流速之比和二尖瓣環舒張早期峰值流速與舒張晚期運動速度峰值之比均顯著降低，而減速時間（DT）、等容舒張時間（IVRT）延長，二尖瓣口舒張早期峰值流速與二尖瓣環舒張早期運動速度峰值之比、左房容積指數均顯著升高，此項研究表明SCH患者左心室舒張功能障礙受損［21］。

SCH的特征是血漿TSH水平的升高。一項由DONG等［22］進行的體外試驗證實，TSH與心肌細胞膜上的TSH受體結合，抑制了心肌肌漿網Ca+-ATP酶（Serca2a）的活性和表達。此外，CHEN等［23］探討了SCH中不同TSH水平與Serca2a、雷諾定受體（Ryr2）、心臟功能之間的關系，發現與正常對照組相比，SCH組大鼠Serca2a、Ryr2表達降低，左心室壓力和心率均降低。該研究表明，TSH通過調控Serca2a和Ryr2表達損害舒張功能，甲狀腺素替代治療在一定程度上改善了大鼠左心室舒張功能。以上發現從臨床實驗及基礎實驗兩方面驗證了SCH對心臟舒張功能的影響，這表明SCH可能引起心臟舒張功能障礙從而參與心力衰竭的發生發展，需要進一步探索SCH對心肌舒張功能的影響。

2.2.2 心臟收縮功能障礙 SCH對收縮功能的影響是有爭議的，它不僅與心臟重塑有關，而且與SCH易患心力衰竭的傾向有關。有研究表明，即使在沒有心力衰竭的患者中，與甲狀腺功能正常者相比，SCH患者發生射血分數（EF）降低的風險增加，并且隨著TSH水平的升高，尤其當TSH≥10 mIU/L時發生EF降低的風險明顯增加［9］。MONZANI等［24］的研究納入20例SCH患者和20例健康對照者，結果表明，與正常對照相比，SCH患者射血期時間延長、射血期時間與局部射血時間之比增大。一項病例對照研究表明，SCH患者左心室和右心室整體功能受損，左心室收縮功能受損，右心室壁增厚［18］。隨后，NAKOVA等［25］對54例輕度SCH患者和30例健康對照者進行研究，結果表明，與正常對照相比，SCH患者心肌功能指數（MPI）增高，整體縱向應變（GLS）降低，TSH水平和EF、GLS呈負相關，該研究表明，SCH患者心室收縮功能受損。

此外，SCH患者左心室舒張功能障礙可能是導致收縮功能障礙的重要原因。SCH對心臟收縮功能的影響與肌漿網的Ga+-ATP酶活性降低有關，該酶舒張過程中控制肌漿網Ga+的水平，所以患者在運動時心臟的收縮可出現異常。此外，在運動時，心率加快，從而引起左心室舒張期充盈時間減少，在生理條件下，可以通過改善舒張功能和增加靜脈回流來維持甚至增加舒張期的充盈量，最終增強左心室收縮功能。然而，SCH患者的左心室舒張速度減慢，嚴重損害了運動期間的心室充盈，最終導致左心室收縮功能障礙［9，26］。此外，SCH患者較高的TSH水平與左心室每搏量減少、心臟指數降低和全身血管阻力增加相關［27］，這可能是SCH引起收縮功能障礙的另一原因。

2.3 血管內皮功能障礙、動脈僵硬度增加 內皮功能障礙已被確定為心力衰竭患者未來心血管事件的獨立預測因子，在靜息狀態時使心肌細胞舒張速度緩慢，運動狀態時使心肌細胞舒張功能受限。TUREMEN等［28］的研究納入37例SCH患者和23例健康對照者，使用血流介導的血管舒張功能（FMD）和硝酸甘油介導的非內皮依賴性舒張功能作為內皮功能障礙的指標，結果表明，與正常對照組相比，SCH組患者的FMD和硝酸甘油介導的非內皮依賴性舒張功能均降低，TSH與FMD的損傷相關。這項研究不僅揭示了SCH患者發生血管內皮功能障礙的風險增加，而且還表明了TSH在這一現象中的可能作用。最近一項薈萃分析旨在確定SCH患者的內皮功能是否受損，結局指標是頸動脈內膜中層厚度（C-IMT）、FMD。在此項薈萃分析中，有10項研究評估了SCH和FMD的相關性，總樣本數達760例。23項研究評估了SCH和C-IMT的相關性，總樣本數達1 521例。Meta分析顯示，SCH與C-IMT的增厚和FMD的降低有關。此項研究證實，SCH和內皮功能障礙有關，這可能與TSH水平升高有關［29］。一項旨在評估SCH患者與動脈僵硬度之間關系的研究，共納入83例未治療的SCH患者和83例健康對照者，在此項研究中，與正常對照組相比，SCH組患者N末端腦鈉肽前體、心—踝指數升高，此項研究表明，SCH可能是與動脈僵硬度有關的心血管事件的危險因素［30］。

此外，一項體外實驗也證實，TSH通過與內皮細胞上的TSH受體結合，抑制一氧化氮合酶和前列環素的表達，誘導內皮素-1的表達，進而促進內皮功能障礙［31］。以上結論證實了SCH可以導致血管內皮功能障礙、動脈僵硬度增加，從而參與心力衰竭的發生發展。

2.4 全身性炎癥 全身性炎癥已被認為是心力衰竭的常見病理生物學特征。炎癥與疾病的發生發展和并發癥相關，并且可以預測不良的預后。腫瘤壞死因子（TNF-α）可誘導心肌肥厚及纖維化，導致擴張性心臟病患者嚴重的心功能紊亂，而敲除TNF-α可改善心肌肥厚及壓力超負荷所致的心肌重塑［32］。IL-6被認為是心肌肥厚發展進程中的一個關鍵因素，在鼠小體內過表達IL-6以及IL-6受體可以導致向心性心肌肥厚、心肌纖維化、舒張功能紊亂，而且通過IL-6/gp130/JAK信號轉導，可活化STAT通路，促使心肌肥厚和功能紊亂。在壓力超負荷小鼠模型中，抑制IL-1的表達，可減少小鼠心肌肥厚，提高心功能，而激活IL-1通路可促使病理性肥大的發生發展。IL-10是一種抗炎因子，目前報道它可通過抑制NF-κB通路減少左心室壓力負荷過重所致的心肌肥厚［33］。TUREMEN等［28］對37例SCH患者和23例健康個體進行研究發現，與對照組相比，SCH組患者IL-6、TNF-α和C反應蛋白這些炎癥指標升高。SCH可能通過促炎作用進而參與心力衰竭的發生發展。

3 SCH相關心力衰竭的治療

如上所述，SCH通過引起心臟結構功能的損傷、內皮功能障礙、動脈僵硬度、全身性炎癥等多種途徑進而參與心力衰竭的發生和發展?，F有研究表明，甲狀腺素替代治療后，一些患者心功能參數能夠恢復正常。但是關于甲狀腺激素替代治療對SCH患者有益的證據很少。MISHRA等［34］的研究納入32例SCH患者和32例健康對照者，使用超聲心動圖評估心功能，結果顯示，經過1年甲狀腺素替代治療后，SCH組患者DT、IVRT縮短，E/A值升高，該研究表明，甲狀腺素替代治療對SCH患者的心功能有一定程度的改善。隨后，一項病例對照研究也證實，在甲狀腺素替代治療5個月后，SCH患者EF升高，二尖瓣口舒張早期峰值流速與二尖瓣環舒張早期運動速度峰值之比降低，MPI降低，GLS升高［25］。此外，甲狀腺素替代治療還可改善內皮功能、動脈僵硬度、全身血管阻力［35］。RAZVI等［36］進行的一項隨機、雙盲、交叉研究，納入100例未經治療的SCH患者，隨機分配接受甲狀腺素治療或安慰劑治療，隨訪3個月，與安慰劑組相比，SCH組患者FMD升高。該研究提示甲狀腺素替代治療可以改善內皮功能。

然而這種關聯在65歲以上的老年SCH患者中并不明顯。STOTT等［37］對SCH患者進行隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組研究，研究納入737例65歲以上持續存在SCH的患者，將患者隨機分配接受甲狀腺素治療或安慰劑治療，中位隨訪時間為12個月，結果顯示兩組惡性心血管事件（心房顫動和心力衰竭）的發生率相似。該研究提示甲狀腺素替代治療對預防惡性心血管事件的發生沒有積極作用。同樣，在MOOIJAART等［38］于2019年發表的隨機、雙盲、平行分組研究中，未能在老年SCH患者中觀察到甲狀腺激素替代治療的益處。GENCER等［39］對SCH患者進行隨機、雙盲、安慰劑對照研究，研究納入185例65歲以上的輕度SCH患者，旨在探討甲狀腺素替代治療對心功能的影響，主要結局指標是EF和二尖瓣口舒張早期峰值流速與二尖瓣環舒張早期運動速度峰值之比，次要結局指標是左房容積指數和收縮期肺動脈壓，將患者隨機分配接受甲狀腺素治療或安慰劑治療，中位隨訪時間為18.4個月，結果顯示兩組主要結局指標、次要結局指標均無統計學差異，該研究提示對于輕度老年SCH患者，甲狀腺素替代治療對心功能無改善。需要重視的是，隨著年齡的增長，TSH水平的輕微升高代表的是正常衰老，除非使用根據年齡界定的TSH范圍，否則SCH的患病率可能會被高估，因此應當在年齡較小的亞組中觀察甲狀腺素替代治療的獲益情況。一項回顧性觀察性研究發現，左甲狀腺素治療降低了40～70歲SCH患者致命和非致命性冠心病事件的風險［40］。

當前的指南將SCH分為2組：輕度SCH（TSH 4.5～9.9 mIU/L）和 重 度SCH（TSH≥10 mIU/L），80%～90%的SCH患者屬于輕度SCH。盡管臨床上對于SCH的治療持謹慎態度，但是研究發現接受甲狀腺激素治療的患者比例過高（15%～38%）。此外，在老年患者和絕經后婦女中過度治療的風險尤其嚴重，其中過度治療的風險包括房顫、骨質疏松、骨折等。因此臨床上對于SCH的治療一直存在爭議。2013年歐洲甲狀腺協會管理指南建議（ATA），應該對TSH＞10 mIU/L的年輕患者（年齡小于65歲）和TSH（4.0～9.9 mIU/L）有甲狀腺減退癥狀的年輕患者進行甲狀腺素治療，對于年齡較大的個體，使用特定于年齡的參考范圍來診斷SCH，對于80～85歲的老年輕度SCH患者，應當先以觀察作為選擇的策略。2019年發布了英國臨床實踐指南，該指南認為甲狀腺激素治療對所有的SCH患者都沒有益處，特別是對無癥狀或具有非特異性癥狀的患者不應接受治療。但是該指南的評論意見認為沒有提供足夠的證據來支持不推薦治療的建議，應根據血清TSH升高的程度、癥狀、患者的喜好以及其他因素對治療進行個體化，評估治療的利弊。

4 總結

目前，大量研究肯定了SCH與心力衰竭之間的相關性，SCH對心力衰竭的影響涉及心臟結構功能的損傷、內皮功能障礙、動脈僵硬度增加、全身性炎癥等多種機制。甲狀腺激素替代治療不僅可以逆轉心功能參數的改變，還可改善內皮功能、動脈僵硬度、全身血管阻力。

甲狀腺功能不全是心力衰竭的合并癥，甲狀腺素替代治療只能在某些亞組中提供益處，例如年齡較小或罹患心血管疾病風險較高的患者。因此筆者建議應該對需要整體獲益的一部分SCH患者進行治療，尤其是合并有高血壓、糖尿病、高血脂、動脈粥樣硬化、代謝綜合征、冠心病的患者。盡管有臨床實踐指南對SCH的治療提出了具體建議，但由于缺乏大型隨機試驗，因此尚存在較大的知識空白。需要進一步明確甲狀腺素替代治療對預防SCH患者心力衰竭風險和改善預后的益處，并探索預防SCH患者心力衰竭風險增加的新途徑。