IL-27在胃腸道疾病發生發展中作用的研究進展

李夢麗，程艷波，董躍麗，史長松

鄭州大學人民醫院 河南省人民醫院兒科，鄭州 450003

白細胞介素-27（IL-27）是一種多效性的細胞因子。最初認為，IL-27通過刺激CD4+T細胞增殖、促進輔助性T細胞分化以及干擾素-γ分泌，增強免疫功能。后來發現，IL-27也可以通過抑制巨噬細胞集落刺激因子的表達、誘導程序性死亡配體-1（PD-L1）的表達以及促進調節性T細胞的發育，發揮抗炎作用。IL-27已被證實參與了感染性疾病、自身免疫性疾病和癌癥病理過程。近年來發現，IL-27在胃腸道疾病中也具有重要的生物學作用和臨床意義。炎癥性腸病、胃炎、胃癌、結腸癌等疾病是危害身體健康的常見病和多發病，其對免疫系統影響以及發病機制尚有不明之處。為了豐富胃腸道疾病的發病機制以及為胃腸道疾病免疫治療提供新方向，本文圍繞IL-27在不同胃腸道疾病中的抗炎、促炎特性以及可能的治療潛力綜述如下。

1 IL-27概述

1.1 來源及表達 IL-27主要來源于抗原提呈細胞，包括單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等，其他類型細胞（骨髓源性抑制細胞、幼稚B細胞、CD4+和CD8+T細胞、上皮細胞和內皮細胞）也能分泌不同IL-27。當病原體侵入骨骼時，病原體成分及損傷組織、死亡細胞釋放的內源性配體（熱休克蛋白、細胞外基質成分等）激活Toll樣受體（TLR），TLR誘導破骨細胞分泌IL-27［1］。同時，Ⅰ型干擾素和促炎細胞因子可以誘導成骨細胞分泌IL-27。此外，在體外實驗發現激活的幼稚B細胞也可以分泌IL-27［2］。

腫瘤壞死因子家族成員CD40以及Ⅰ、Ⅱ型干擾素都可以促進IL-27表達。隨著對IL-27調節機制的深入研究發現，有新的物質可以抑制IL-27的表達。研究證實，游離脂肪酸受體2的激活可以阻止樹突狀細胞表達IL-27［3-4］。兒茶酚胺通過β2腎上腺素受體激活拮抗C-Jun氨基末端激酶磷酸化，抑制巨噬細胞產生IL-27p28［5］，從而減少IL-27的分泌。前列腺素E2通過誘導干擾素調節因子-1表達下調，抑制TLR激活的經典樹突狀細胞產生IL-27。此外，IL-1受體相關激酶1通過調節信號轉導與轉錄激活因子1（STAT1）限制了TLR3/4和干擾素-α受體誘導的IL-27產生［6］。

1.2 結構 IL-27是白細胞介素-12（IL-12）家族中新的異源二聚體細胞因子，結構與IL-12、IL-23、IL-35相似，由一個螺旋亞基（IL-27p28）與可溶性受體樣分子（EBI3）結合而成［7］。IL-27p28是IL-12p35相關的多肽。EBI3亞基最初被認為是IL-12p40的同源物，由EB病毒感染的B細胞表達。此外，EBI3的受體也有兩部分：一個是與IL-12受體IL-12Rb2鏈同源的獨特的IL-27受體α鏈，稱為IL-27Rα或WSX-1；另一個是一系列細胞因子所共有的IL-6受體鏈gp130。

1.3 生物學效應 IL-27對多種天然免疫細胞和適應性免疫細胞具有強大的調節作用。對于天然免疫細胞，先前研究表明IL-27可以促進體外培養的人類單核細胞的促炎細胞因子和趨化因子表達。后來發現，它通過抑制人類巨噬細胞中的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-1β反應發揮抗炎作用［8］。ZHOU等［9］研究發現，IL-27不影響未成熟的樹突狀細胞（DC）介導的免疫應答，但促進成熟DC介導的調節性T細胞（Treg）發育。這提示IL-27對DC的免疫功能依賴于其成熟程度。對于適應性免疫細胞，IL-27通過激活T-bet誘導T細胞表達IL-12Rβ2，刺激T細胞分化為Th1細胞，發揮促炎作用；還可通過信號轉導和轉錄激活因子1（STAT1）、信號轉導和轉錄激活因子3（STAT3）信號通路抑制T細胞生成其亞群Th17細胞，發揮抗炎作用。IL-27對B細胞的影響因B細胞分化的階段而異。對于幼稚B細胞，IL-27通過STAT1信號刺激，使其分化為表達CD38、CD20、CD95和CD10生發中心樣表型的B細胞，并促進其活性［10］。對于成熟B細胞，IL-27通過誘導莫羅尼鼠白血病病毒前病毒整合基因-1促進B細胞增殖［11］。

2 IL-27在胃腸道疾病發生發展中的作用

2.1 炎癥性腸?。↖BD）IBD是一組原因不明的非特異性慢性胃腸道炎癥性疾病，其中最常見的是潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩?。–D）。研究發現，IBD患者的IL-27基因表達水平在UC和CD活動期顯著升高，且與疾病嚴重程度相關，提示IL-27與IBD的發病機制密切相關［12］。既往認為，IL-27表達缺陷的小鼠對自發性結腸炎和蠕蟲誘導的結腸炎有抵抗力，其機制與IL-27通過STAT1促進T-bet表達，T-bet驅動Th1分化有關。但目前有證據顯示，IL-27在IBD中也存在抗炎作用。ZHU等［13］在CD4+CD45RBhighT細胞移植性小鼠結腸炎模型中轉入IL-27后，小鼠淋巴器官中產生干擾素-γ的Th1細胞和產生IL-10的Th細胞增加，提示IL-27可能通過誘導T細胞產生抗炎因子來抑制結腸炎；同時發現IL-27誘導T細胞表達程序性死亡配體介導T細胞耐受，減輕了結腸炎的嚴重程度。ZHENG等［14］研究發現，葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠結腸炎模型中，樹突狀細胞中的p38α信號通過IL-27介導的Tr1細胞分化來調控結腸炎癥。同時證明了依賴p38α信號的結腸樹突狀細胞通過IL-27可以刺激結腸3型天然淋巴細胞分泌IL-22，促進腸組織修復和分泌抗菌蛋白，這支持了IL-27在炎癥性腸病發病機制中的保護作用。在艱難梭菌誘導的小鼠結腸炎模型中，口服表達IL-27的重組細菌可提高艱難梭菌清除率，降低小鼠病死率。這表明IL-27對結腸炎有治療作用?？傊?，根據疾病模型或細胞類型的不同，IL-27在IBD的發展過程中既能發揮促炎作用又能起到治療作用。這提示了IL-27在體內調節機制的復雜性。

2.2 胃炎 胃炎是各種原因引起的胃黏膜炎癥。研究發現，在幽門螺桿菌感染引起的成人胃炎患者中，其胃黏膜和血清中檢測到高水平的IL-27，且IL-27水平與Th1細胞呈正相關，與Th17細胞代表性細胞因子水平即IL-17A、IL-1β、IL-6、IL-2、TGF-β呈負相關［15］。這暗示著IL-27在胃炎中可能發揮潛在的關鍵作用。在自身免疫性胃炎小鼠模型中發現，同表達IL-27的自身免疫性胃炎小鼠比較，IL-27表達缺陷的自身免疫性胃炎小鼠表現出更嚴重的炎癥、萎縮、增生、肥大，并伴有結構異常的腺體病灶，缺乏正常的黏液外觀。用IL-27治療持續慢性胃炎的小鼠，其炎癥程度明顯減輕。這提示升高IL-27水平可有效阻止胃炎的進展。此外，單細胞RNA測序顯示，IL-27幾乎僅作用于CD4+T細胞，抑制炎癥基因表達［16］。表明IL-27可以抑制CD4+T細胞介導的胃黏膜炎癥。因此IL-27的研究對于防治胃炎極為重要。

2.3 胃癌 胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤。長期慢性胃炎的情況下，解痙多肽表達化生（SPEM），是發生胃癌的先兆。癌變進程中，胰腺十二指腸同源框-1（PDX1）編碼基因的表達也是衡量癌變進展的指標。BOCKERSTETT等［16］發現，與EBI3表達缺陷的小鼠相比，表達EBI3的小鼠胃體SPEM發育明顯減少且未檢測到PDX1腺體。既往證據表明IL-27在胃癌的發生發展中起重要作用，但是ROCHA等［15］發現，在胃癌患者的胃黏膜和血清中未檢測到IL-27。這是首次證明胃癌患者胃黏膜和血清中IL-27表達被消除的研究。雖然可解釋為腫瘤微環境中IL-17A和IL-23的含量增加、抑制IL-27表達以及腫瘤微環境中存在可能抑制的分子（骨橋蛋白），但不能確定IL-27與胃癌相關。因此，IL-27與胃癌的關系仍需進一步探究。

2.4 結腸癌 結腸癌是最常見的惡性腫瘤之一。目前認為，IL-27在腫瘤免疫中具有雙重作用［3］。一方面，IL-27調節DC和Treg上的CD39，并誘導產生IL-10的1型調節性T細胞，促進腫瘤發生。另一方面，IL-27可以通過促進CD8+T細胞、自然殺傷細胞活性和抗血管生成增強機體抗腫瘤和抗轉移活性的能力。IL-27對腫瘤的不同作用可能跟產生IL-27的數量、腫瘤類型有關［17-18］。把分泌IL-27的結腸癌細胞接種到結腸癌小鼠體內，小鼠腫瘤完全緩解，全部健康存活。ZHU等［17］用結腸癌小鼠模型證實，IL-27通過STAT1下調Treg中CD25表達，抑制T細胞產生IL-2，使外周血、淋巴器官以及腫瘤微環境中的Treg迅速耗盡，小鼠腫瘤病灶顯著減小。這表明IL-27在抗腫瘤T細胞反應和癌癥免疫治療發揮了重要作用。雖然結腸癌的小鼠模型實驗顯示IL-27抗腫瘤作用，但是在人群中目前還沒有相關證據證明。因此IL-27對于人類結腸癌是否有一樣的抗腫瘤作用，還需要更多的實驗數據證明。

IL-27在不同胃腸道疾病中表現出復雜的抗炎與促炎雙重調節作用。IL-27在疾病中起到什么作用以及作為免疫治療方法是否有效，取決于特定的疾病背景、效應細胞類型、產生IL-27的總量、病原體類別以及疾病的進展等。因此，迫切需要更好地了解IL-27在胃腸道疾病發展中的分子機制，從而使IL-27更成功地應用到胃腸道疾病的治療，使患者獲益。