抗血管生成藥物治療非小細胞肺癌的研究進展

侯佳林，李龍

1蘭州大學第一臨床醫學院，蘭州 730000；2蘭州大學第一醫院呼吸與危重癥醫學科

肺癌是全世界最常見的癌癥之一，約85%的肺癌為非小細胞肺癌（NSCLC），15%為小細胞肺癌。抑制腫瘤新血管形成可治療癌癥。血管生成是指由原有血管形成新血管，這一復雜過程在生理條件下受到大量的促血管生成因子和抗血管生成因子的嚴格調控。然而，在惡性環境下，增殖性腫瘤打破血管生成平衡，促進血管生成［1］。血管內皮生長因子（VEGF）信號通路在血管生成中起重要作用，抑制該通路是腫瘤治療的關鍵。VEGF屬于生長因子家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子。VEGF可與血管內皮生長因子受體（VEGFR）R1和R2亞型結合，其與VEGFR2的結合是觸發血管生成的主要信號事件［1］。目前研發的抗血管生成藥物主要分為三種：結合VEGF的單克隆抗體、結合VEGFR的單克隆抗體和結合VEGFR胞內酪氨酸激酶結構域的抑制劑［2］。抗血管生成治療能改善NSCLC患者的無進展生存期（PFS）及總體生存期（OS），僅少數患者在單一抗血管生成治療中獲益。因此，抗血管生成治療與化療、表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）、免疫檢查點抑制劑等的聯合治療成為近年研究重點。本文對NSCLC治療中的抗血管生成藥物的研究進展進行綜述。

1 結合VEGF的單克隆抗體

1.1 貝伐單抗 貝伐單抗是首個被批準用于晚期NSCLC一線治療的血管生成抑制劑，是一種人源化單克隆抗體，主要通過與VEGF-A結合，阻止VEGF-A與VEGFR的相互作用，從而抑制VEGF信號通路激活，使異常新生血管正常化，并增強其他抗腫瘤藥物的療效［3］。由于貝伐單抗在治療肺鱗癌時出血事件的發生率明顯增加，因此，它只可用于非鱗狀NSCLC的治療。

1.1.1 聯合化療 首個將貝伐單抗納入晚期NSCLC一線治療方案的Ⅲ期隨機對照研究，明確了貝伐單抗聯合紫杉醇/卡鉑可提高患者的OS、中位PFS和客觀緩解率（ORR），奠定了貝伐單抗在晚期非鱗狀NSCLC一線化療中的重要地位［3］。而Ⅲ期AVAiL研究則證明了低劑量（7.5 mg/kg）或高劑量貝伐單抗（15 mg/kg）聯合順鉑/吉西他濱皆可顯著延長中位PFS及ORR，對OS則無顯著改善。隨后中國的BEYOND等［4］研究顯示，單純紫杉醇/卡鉑治療組與紫杉醇/卡鉑聯合貝伐單抗組相比，貝伐單抗組顯著改善了中位PFS，且ORR和中位OS的延長也差異有統計學意義。因此貝伐單抗聯合紫杉醇/卡鉑的方案，成為治療晚期非鱗狀NSCLC的標準一線治療方案。

相比紫杉醇/卡鉑/貝伐單抗聯合方案的治療效果，一項Ⅲ期臨床試驗結果顯示培美曲塞/卡鉑/貝伐單抗組的4級不良反應事件發生率較低，而紫杉醇/卡鉑/貝伐單抗組在PFS、OS或ORR方面更具有優越性［5］。376例患者隨機行貝伐單抗或貝伐單抗/培美曲塞維持治療，貝伐單抗/培美曲塞維持組雖然在OS無明顯進展，但對PFS有顯著的益處，且聯合用藥具有良好的耐受性［6］。但雙藥聯合的3級以上不良反應如血液毒性較貝伐單抗單藥組明顯，且醫藥成本較高，因此未將培美曲塞聯合貝伐單抗用于晚期NSCLC的一線治療。

1.1.2 聯合EGFR-TKI EGFR基因突變患者通常采用EGFR-TKI進行單藥治療，取得顯著療效，然而患者最終會出現耐藥性。臨床前研究發現，VEGF信號通路和EGFR信號通路具有共同的下游信號，這些通路在腫瘤發生過程中相互作用，如上調的EGFR信號通過非缺氧/HIF-1α/VEGF軸引起VEGF表達升高，從而導致腫瘤對EGFR-TKI的抵抗性。因此，聯合抑制VEGF和EGFR是一種合理的NSCLC治療策略［7］。

日本的一項Ⅱ期JO25567研究，將厄洛替尼聯合貝伐單抗與單用厄洛替尼在EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者的治療中作對比，聯合治療組的中位PFS較厄洛替尼組顯著延長（16.0個月vs 9.7個月），降低了46%的疾病進展風險，兩組嚴重不良反應的發生率相似，兩組的ORR和中位OS差異無統計學意義［8］。最新的Ⅲ期隨機對照研究結果顯示，貝伐單抗聯合厄洛替尼治療組中位PFS顯著延長，但總生存的數據還需進一步隨訪收集［9］。在中國開展的Ⅲ期隨機對照研究也證明，貝伐單抗聯合厄洛替尼可提高患者中位PFS［10］。因此這種聯合方案被認為是治療晚期患者的一線治療方案之一。

1.1.3 聯合免疫治療 免疫治療與抗血管生成治療具有協同作用并可提高療效。血管生成因子主要通過減少T細胞對腫瘤微環境的浸潤，以及對免疫調節細胞功能的影響來調節免疫應答。阿替利珠單抗與貝伐單抗/化療藥物相結合可作為非鱗狀轉移性NSCLC的一線治療方案，無論細胞程序性死亡-配體1（PD-L1）表達高或低，EGFR或間變性淋巴瘤激酶基因改變狀態如何，阿替利珠單抗均可顯著改善OS和PFS［11］。因此貝伐單抗聯合免疫治療被證明是一種具有廣闊前景的治療方案，目前多項隨機試驗正在進行，并有較長的隨訪期。

1.2 貝伐單抗生物相似制劑 貝伐單抗生物相似制劑具有較低治療費用和足量藥物供應的優勢，能使更多患者獲益。目前已有兩種生物制劑ABP 215和SB 8被批準用于貝伐單抗所適用的腫瘤類型。ABP 215是一種與貝伐單抗類似的生物抗VEGF-A單克隆抗體。有研究觀察ABP 215與貝伐單抗分別聯合卡鉑/紫杉醇一線治療晚期非鱗狀NSCLC患者的療效、安全性、免疫原性和藥代動力學，最終證實兩者在臨床治療上的等效性［12］，被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于臨床。SB 8對轉移性或復發性非鱗狀NSCLC患者的臨床療效與貝伐單抗相當，具有相似的耐受性、安全性和免疫原性［13］，目前被歐洲藥品管理局（EMA）批準用于相關腫瘤的治療。中國研制的貝伐單抗生物相似制劑LY 01008現正在進行第三階段藥效研究，之前結果表明LY01008與貝伐單抗在療效、安全性和免疫原性方面具有一致性，LY 01008暫未獲得臨床批準，未來有望成為新的治療藥物。

2結合VEGFR的單克隆抗體

雷莫蘆單抗作為一種人源性免疫球蛋白G1單克隆抗體，可與VEGFR-2胞外區域相結合，阻斷VEGFR-2與VEGF配體的相互作用，從而抑制其信號通路的激活及內皮細胞的增殖和遷移。有研究證明，雷莫蘆單抗/多西他賽作為晚期NSCLC二線治療有效［14］，并獲得了FDA和EMA的批準。由于雷莫蘆單抗未增加呼吸道出血風險，在鱗狀NSCLC中也顯示出有效性，雷莫蘆單抗成為第一個被批準用于治療鱗狀和非鱗狀NSCLC的抗血管生成藥物［15］。

EGFR突變型NSCLC中EGFR和VEGF通路的雙重阻斷治療得到臨床數據的支持，繼厄洛替尼+貝伐單抗試驗成功。Ⅲ期隨機雙盲試驗將449例符合條件的患者隨機分配到雷莫蘆單抗+厄洛替尼組或安慰劑+厄洛替尼組。雖然雷莫蘆單抗組治療的不良事件發生率較安慰劑組增加，但主要是1～2級不良事件（高血壓、蛋白尿及出血等），且為一線治療轉移患者提供了更好的PFS。因此本方案適用于具有EGFR突變和無中樞性腦轉移的NSCLC患者［16］。

雷莫蘆單抗與免疫抑制劑聯合治療的療效檢驗還在早期試驗中，雷莫蘆單抗與彭溴利唑單抗聯合治療具有良好的安全性和抗腫瘤活性［17］。最新的免疫抑制劑德瓦魯單抗與雷莫蘆單抗聯合治療也尚在1a/b期試驗中。

3 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

3.1 尼達尼布 尼達尼布作為一種小分子TKI，已被批準用于治療特發性肺纖維化和晚期肺腺癌。它主要與VEGFR、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）和成纖維細胞生長因子受體（FGFR）結合，從而達到抑制各通路激活的目的。將NSCLC患者的二線治療方案分為多西他賽+尼達尼布組與多西他賽+安慰劑組，比較這兩組的安全性與療效，尼達尼布組的PFS明顯長于安慰劑組，而OS無顯著差異，但腺癌患者的OS可明顯延長［18］。所以尼達尼布聯合多西他賽是治療晚期NSCLC患者的一種有效的二線選擇，尤其適用于腺癌患者。

3.2 安羅替尼 鹽酸安羅替尼是一種新型的針對腫瘤血管生成和增殖信號的多靶點TKI，其主要靶點包括酪氨酸激酶受體、VEGFR（1-3）、EGFR、FGFR（1-4）、PDGFR（α/β）、干細胞因子受體［19］。多中心隨機Ⅱ期試驗將中國113例患者1∶1分配為安羅替尼組和安慰劑組，證明安羅替尼作為第三線治療方案可對晚期NSCLC患者提供顯著的PFS益處，且不良反應（高血壓、高促甲狀腺激素、手足綜合征等）患者尚可耐受［20］。隨后在此基礎上開展的Ⅲ期試驗（ALTER 0303）也證明了安羅替尼作為三線治療或進一步治療NSCLC的可能性［19］。中國國家藥品監督管理局現已批準安羅替尼用于晚期NSCLC患者的治療。

3.3 阿帕替尼 阿帕替尼是一種新型的小分子選擇性VEGFR-2的TKI，合理劑量的阿帕替尼可調節腫瘤免疫抑制的微環境，減輕細胞程序性死亡受體-1（PD-1）/PD-L1抑制劑的耐藥性，故阿帕替尼可與PD-1/PD-L1抑制劑協同作用于腫瘤。臨床前研究證明了小劑量阿帕替尼與PD-1/PD-L1抑制劑聯合使用可增強其抗腫瘤活性，且在初步的臨床應用中顯示出良好的治療效果［21］。阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗治療晚期NSCLC，有明顯的抗腫瘤活性和可接受的藥物毒性［22］，但仍需要第三階段試驗來驗證該結果。同時細胞實驗也表明，阿帕替尼聯合吉非替尼是治療T790M突變陽性或未知耐藥機制的NSCLC的一種新選擇［23］。

3.4 索拉非尼 索拉非尼是第一個在肺癌中研究的抗血管生成性TKI，主要靶向血管生成相關因子如VEGFR-2、RAf、PDGFR和KIT。在早期Ⅲ期試驗中，臨時分析顯示索拉非尼/化療組的患者OS無任何改進，且服用索拉非尼時，血小板減少、手足反應、高血壓和皮膚瘙癢等不良反應的發生率更高［24］，因此這一試驗在中期就被停止。隨后的Ⅲ期Nexus試驗進行索拉非尼/吉西他濱/順鉑晚期NSCLC治療方案，結果顯示患者OS的中位數未改善，且毒性特征與早期試驗的結果一致［24］。因此索拉非尼在NSCLC治療中的應用前景尚不明確。此外，一些其他抗血管生成的TKI聯合化療也無生存效益，并有高毒性發生率，主要包括Motesanib、凡德他尼、西地尼布、舒尼替尼、帕唑帕尼、linifanib和阿西替尼等［24］。

3.5 Vorolanib Vorolanib（CM 082）作為一種新型的血管生成抑制劑，是舒尼替尼的衍生物，靶向作用VEGFR和PDGFR。在小鼠實驗中證明，Vorolanib在體內外均能抑制血管生成。另外Ⅰ期開放試驗中Vorolanib對晚期實體腫瘤患者也具有良好的安全性及臨床療效［25］。目前用于臨床試驗的腫瘤類型較少，還缺乏NSCLC患者的臨床試驗數據。最新的細胞實驗通過觀察Vorolanib聯合吉非替尼對NSCLC細胞株的體外和體內效應，建立異種移植模型，證明Vorolanib能增強吉非替尼對EGFR突變型NSCLC的抗腫瘤活性［26］。未來Vorolanib也是潛在的NSCLC抗血管生成藥物之一。

3.6 Lenvatinib Lenvatinib（E 7080）是一種小分子TKI，可抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT等受體。Lenvatinib能抑制肺腺癌細胞的生長，其抗血管活性已在Ⅰ期臨床研究中得到證實。Lenvatinib在肺腺癌RET基因融合陽性患者中可表現出一定的活性，延長患者的中位PFS［27］。目前Lenvatinib聯合彭溴利唑單抗治療NSCLC正在進行ⅠB/Ⅱ期試驗，該試驗也為Lenvatinib臨床Ⅲ期（NCT 03829332）奠定了基礎［28］。

3.7 呋喹替尼 呋喹替尼是一種喹唑啉類的VEGFR1-3選擇性小分子激酶抑制劑。因其在實體腫瘤中具有良好的治療效應，已被批準用于治療轉移性結腸癌，而在治療NSCLC方面，目前處于第三階段臨床試驗［29］。既往中國開展的一項隨機雙盲Ⅱ期試驗證明經歷兩種標準化療失敗的晚期NSCLC患者，可接受呋喹替尼的有效治療，它具有良好的耐受性［30］。呋喹替尼聯合吉非替尼的單臂Ⅱ期試驗正在進行中，同時這項試驗也為目標人群的Ⅲ期（NCT 02691299）試驗開展提供了證據。

近年來多種抗VEGF的靶向藥物被批準用于治療腫瘤，并取得良好的療效。在非小細胞肺癌中，貝伐單抗、雷莫蘆單抗及尼達尼布等藥物對晚期患者的OS有一定的改善作用，提示靶向血管生成具有一定的治療前景，可為復雜多變且易復發耐藥的腫瘤患者提供新的治療方案。由于大多數小分子TKI靶點較多，缺乏明顯的選擇性且不良反應明顯，暫未顯示良好療效；但少數TKI也有治療腫瘤的可能性。目前抗血管生成藥物治療聯合化療、靶向基因突變治療或免疫治療等可產生協同效應，但還需要進一步探索最佳的聯合治療方案以及與療效相關的生物標志物。