2型糖尿病合并肌少癥的發病機制、藥物治療及健康管理研究進展

王偉伊，馬慧珍，李曼

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院老年醫學科，南京210008

2型糖尿病(T2DM)是以高血糖、胰島素抵抗及相對胰島素缺乏為特征性表現的慢性代謝疾病。肌少癥是一類隨年齡增長及活動減少而出現的肌肉減少癥候群，以骨骼肌數量、質量及力量的減少為其特征表現。50歲以上人群肌肉質量每年衰減1%～2%，肌力則以1.5%的速率減退，60歲后肌力減退速率增至3%[1]。而肌少癥患者肌肉減少及肌力減退速度則更為顯著，大大增加了老年人跌倒、臥床及死亡的風險，嚴重影響患者的生活質量，加大了社會及醫療負擔。T2DM與肌少癥在個體上常合并存在，研究顯示，T2DM患者中符合肌少癥診斷標準者占28%，58%伴有不同程度的肌少癥表現[2]。現將近年來T2DM合并肌少癥的發生機制及治療研究進展綜述如下。

1 T2DM合并肌少癥的發病機制

1.1 骨骼肌的代謝平衡異常 T2DM合并肌少癥建立在肌少癥的基礎機制之上，而肌少癥的發病機制為骨骼肌的代謝平衡異常，表現為骨骼肌合成代謝弱于分解代謝。哺乳動物的肌纖維分為Ⅰ型、Ⅱa型、Ⅱb型、Ⅱx/d型四類，Ⅰ型為慢收縮纖維，其他均為快收縮纖維。肌纖維的形成需通過成肌細胞的融合，而成肌細胞來自肌衛星細胞的分化。肌生長與再生的機制與肌衛星細胞不同，Twist2表達的成肌祖細胞與Ⅱb、Ⅱx型肌纖維的形成存在特定關聯[3]。對跨膜蛋白的研究發現，一種跨膜微肽Myomixer對成肌細胞及非成肌細胞的融合具有重要作用，該微肽與Myomaker基因共同參與成肌細胞及非成肌細胞的融合過程[4-5]。

肌蛋白合成對飲食攝入蛋白質的敏感性降低是肌肉質量減少的主要潛在機制，該現象被稱為合成代謝抵抗。哺乳動物雷帕霉素復合物靶點1(mTORC1)及轉錄激活因子4(ATF4)均為特征性氨基酸敏感通路，已被證實在食物誘導的骨骼肌蛋白合成中起主要效應。在肌細胞中，mTORC1通路因部分磷酸化程度增高而受到損害，導致蛋白質合成對氨基酸的敏感性降低[6]。血管內皮損傷及氨基酸轉運障礙，也通過下調mTORC1活性及上調ATF4活性產生合成代謝抵抗，進而造成肌肉的衰弱與萎縮[7]。

研究證實，骨骼肌的分解代謝在肌少癥中明顯上調。在衰老的骨骼肌中，存在內環境穩態改變以及同步發生的蛋白質平衡網絡崩塌，這一改變來自泛素—蛋白酶體系統(UPS)和自噬—溶酶體系統(ALS)失調，而這兩個系統在錯誤折疊蛋白及損傷細胞器的清除中都有至關重要的作用。動物實驗顯示，糖尿病肌萎縮大鼠體內UPS成分呈高表達，經蛋白酶體阻斷干預后，肌萎縮改變減輕[8]。肌萎縮F-box蛋白1(MAFbx/atrogin-1)和肌肉特異性環指蛋白1(MuRF1)是UPS中的兩種肌肉特異性泛素連接酶，在肌萎縮及其相關蛋白分解的機制中不容忽視，下調這兩種蛋白的表達可對肌萎縮產生抑制作用[9]。

自噬可分為宏自噬、分子伴侶介導自噬和微自噬三種類型，其中宏自噬介導了蛋白質與胞質細胞器的分解再利用。自噬機制在肌少癥中具有重要的保護作用，研究顯示，衰老的肌肉干細胞自噬功能出現損害，使肌衛星細胞的再生能力降低。衰老的成肌祖細胞宏自噬水平下調，這可能導致了代謝障礙與肌少癥的發生[10]。SAKUMA等[11]從分子層面對肌少癥進行研究，發現肌少癥小鼠肌肉中p62/SQSTM1蛋白及Beclin-1蛋白呈高表達，而LC3Ⅰ蛋白無明顯變化，同時其活化產物LC3Ⅱ未被檢出，這提示自噬通路在肌少癥中存在損害。此外有研究顯示，骨骼肌干細胞自噬的下調與AMPK通路的失活相關[12]。

由于T2DM的一些列病理變化，骨骼肌合成與分解的代謝失衡得到進一步加劇。由高糖狀態帶來的血管內皮損傷，可通過下調mTORC1活性及上調ATF4活性抑制骨骼肌合成。血糖增高自身對UPS系統的上調也同時加速了骨骼肌的分解代謝。由于T2DM患者自身存在AMPK通路的抑制，這也參與了對骨骼肌干細胞自噬能力的損傷，對肌少癥的進展起到協同與促進作用。

1.2 線粒體損傷及氧化應激 與正常人體相比，T2DM患者體內線粒體損傷水平提高，具有更高的氧化應激水平。骨骼肌的功能需要強大的能量供給，因此線粒體在骨骼肌功能及其衰老進程中具有核心調節作用。

研究發現，慢收縮肌纖維與快收縮肌纖維線粒體內容物隨著年齡增長而減少，線粒體分裂及線粒體自噬則隨年齡增長而增多[13]。高糖環境可誘發氧化應激狀態，活性氧(ROS)產生增加，進而促進蛋白質降解并減少合成，DNA及其修復機制也因此受損[14]。ROS水平上調也可導致線粒體蛋白損傷，從而進一步造成線粒體損傷，線粒體損傷及氧化應激可激活UPS，誘導肌萎縮[15]。細胞凋亡與線粒體損傷及能量缺乏密切相關，研究發現，半胱氨酸蛋白酶3誘導的細胞凋亡可能是造成肌肉減少的重要起始因素[16]。

目前線粒體功能下降的原因尚未明確，主要研究熱點集中在線粒體數量減少、線粒體能效下降以及向線粒體內轉運氧氣及營養物質的能力下降等多個方面，T2DM合并肌少癥的后續研究有待從這些方面進一步展開。

1.3 胰島素抵抗 胰島素抵抗是T2DM發生的主要原因，也是其合并肌少癥發生發展的重要環節。研究證實，脂代謝異常和肥胖在胰島素抵抗的發生中具有重要作用，脂肪組織的堆積與功能異常可改變脂肪因子及細胞因子水平，引起慢性炎癥狀態，造成線粒體損傷以及骨骼肌胰島素信號通路損傷，產生肌萎縮。

胰島素樣生長因子1(IGF-1)可加速蛋白質合成，減少蛋白質分解，從而對抗肌萎縮，胰島素抵抗對IGF-1起抑制作用。HAMRICK等[17]研究發現，IGF-1可對抗晚期糖基化終末產物(AGEs)對肌細胞的損傷。叉頭框蛋白(FoxOs)轉錄因子在胰島素抵抗與肌少癥之間發揮調節作用，胰島素抵抗時FoxOs被激活，FoxO1與FoxO3的激活增加了MAFbx/atrogin-1表達，從而加速骨骼肌分解代謝致并使骨骼肌蛋白丟失[18]。

糖尿病引起的慢性炎癥可分泌包括TNF-α與IL-6在內的多種炎癥因子，這些炎癥因子影響了胰島素通路的重要環節并調節了胰島素的敏感性，也參與了胰島素抵抗的產生，對肌少癥的進展具有促進作用。

2 T2DM合并肌少癥的藥物治療

與單純T2DM患者相比，T2DM合并肌少癥患者有著更高的血糖水平及胰島素分泌不足，糖化血紅蛋白(HbA1c)及平均血糖水平的升高增加了合并肌少癥的風險。外源性胰島素可補充自身胰島素分泌的不足，有效降低血糖；且有研究顯示，胰島素具有刺激青年人體肌肉蛋白合成的作用。

二甲雙胍是治療T2DM的一線用藥，具有降低血糖、調節體質量、保護心血管系統、改善脂質分布等作用。WROBEL等[19]研究發現，二甲雙胍可通過抑制線粒體呼吸鏈復合物1而激活AMPK通路，并激活ATF4。LEE等[20]研究證實，在老年糖尿病患者中應用二甲雙胍可減輕骨骼肌質量的減少。

胰高血糖素樣肽1(GLP-1)由小腸L細胞分泌，負責攝食后刺激胰島β細胞分泌胰島素，近年研究發現，GLP-1受體激動劑可有效治療T2DM合并肌少癥。體外研究發現，艾塞那肽通過GLP-1受體影響蛋白激酶A與蛋白激酶B信號通路，抑制肌生長抑素和MAFbx/atrogin-1、MuRF1等肌萎縮因子的表達而減少肌肉消耗，同時可通過GLP-1介導的信號通路加強肌生長因子MyoG和MyoD的表達而增加肌肉質量[21]。

上述藥物之間也存在相互作用關系。二甲雙胍可刺激GLP-1分泌，并通過影響GLP-1受體表達而增敏胰島β細胞對GLP-1的活性。部分T2DM藥物則被發現對肌少癥存在負面作用，KATP通道阻斷劑如磺脲類與格列奈類可能誘導肌萎縮，格列苯脲可誘導大鼠及人體肌萎縮[22]。國內一項研究提示，阿司匹林可降低T2DM患者肌少癥患病率[23]。睪酮、選擇性雄激素受體調節劑(SARMs)、胃饑餓素、肌生長抑素抑制劑及活化素Ⅱ受體抑制劑等均可通過影響T2DM合并肌少癥的相關通路發揮治療作用。

3 T2DM合并肌少癥的健康管理

T2DM合并肌少癥的健康管理上，良好的血糖控制應當作為首要目標。美國糖尿病協會制定的最新指南指出，不伴有低血糖的非孕期成人HbA1c控制目標應低于7%；老年患者則應根據健康狀況制定不同控制目標，具有較長預期壽命的健康老年患者，HbA1c目標應<7.5%，空腹血糖控制在4.4～7.2 mmol/L；具有中等預期壽命、高治療負擔、低血糖及摔倒風險的復雜患者，HbA1c目標應<8.0%，空腹血糖控制在5.0～8.3 mmol/L；具有較短預期壽命且益處不確定的極復雜患者，不應依賴HbA1c指標，其血糖控制的決策應以避免低血糖及系統性高血糖為原則，空腹血糖可控制在5.6～10.0 mmol/L。

飲食控制在T2DM的管理中起著基礎作用，同時也是肌少癥最為直接有效的干預方法，因此在糖尿病飲食基礎上針對肌少癥進行適當的調整尤為必要。減少糖類及脂質攝入可有效達到熱量限制的目的。研究顯示，中等強度的熱量限制除了對高血壓、糖尿病、肥胖及心血管疾病具有治療作用，還可使骨骼肌的轉錄譜恢復活力[24]。熱量限制可以激活mTOR通路，從而減少肌少癥的發生。蛋白質攝入增加對防治肌少癥也有積極作用，存在肌少癥風險或合并肌少癥的T2DM患者，可將蛋白攝入量增至1.0～1.2 g/(kg·d)。支鏈氨基酸的補充可對抗肌少癥。研究發現，支鏈氨基酸補充劑可逆轉mTOR通路的損害，并增加骨骼肌的自噬能力[25]；也可提升骨骼肌對葡萄糖的敏感性，并減少其中的脂肪堆積[26]。維生素D可刺激骨骼肌的增至與分化，具有加強與維持肌肉力量和形態的作用，因此增加飲食中維生素D的攝入對T2DM合并肌少癥具有潛在的益處。

日常活動缺乏可引起許多慢性疾病狀態，如肌少癥、代謝綜合征、胰島素抵抗、肥胖、腫瘤等。運動干預可改善T2DM患者的血糖水平，減輕胰島素抵抗，同時延緩肌少癥的疾病進展；抗阻訓練可促進蛋白質合成代謝，可有效對抗肌肉萎縮；耐力訓練可通過提升氧耗、增強線粒體密度及活性、改善胰島素抵抗、提升能耗的方式改善肌少癥。運動干預對T2DM合并肌少癥的效應機制主要與IGF-1/Akt/mTOR通路、MAPK通路、線粒體功能及凋亡通路相關[27]。

隨著T2DM合并肌少癥相關研究的開展與深入，其內在機制與相關通路已逐漸得到揭示與明確，但仍有許多潛在機制與通路仍有待發掘。同一信號通路往往在多種生理過程及病理過程中同時發揮作用，通路與通路之間也存在著交叉與影響，這為通路干預治療T2DM合并肌少癥帶來了巨大挑戰。如mTOR通路的激活可促進蛋白質合成與肌肉增長，同時也增加了胰島素抵抗與患腫瘤的風險[11]。就目前的研究結論而言，合理的飲食及運動是對T2DM合并肌少癥最為理想的健康管理方案，但明確的飲食計劃及運動方案仍有待制定，必要時也應對個體差異進行調整。