急性冠狀動脈綜合征患者延長雙聯抗血小板治療時間的研究進展

張彩坤 張豪英 崔 敏 呂升揚 宋凱麗

(山東中醫藥高等專科學校醫學系臨床教研室 山東 煙臺 264199)

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)后再發心腦血管事件的風險長期保持升高，尤其是ACS后1年之內。雙聯抗血小板治療(dual antiplatelet therapy, DAPT)是成功管理ACS的基礎。根據歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology, ESC)指南，建議在擇期經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)后 6 個月和ACS 后12個月應進行DAPT治療。盡管DAPT在ACS患者的二級預防中發揮重要作用，但關于DAPT時間的問題仍然存在，是否可以延長或者縮短DAPT時間、哪些患者可以延長或者縮短仍難以明確。本文就ACS患者接受延長DAPT治療的研究進行了分析和綜述，有助于探討下一步的研究方向和治療方案。

1 ACS 患者延長DAPT治療的相關臨床試驗

在接受第一代藥物洗脫支架(drug eluting stent, DES)治療的患者中，過早停用DAPT與晚期支架血栓形成密切相關，因此建議DAPT時間長達12個月。PEGASUS-TIMI 54研究提示進一步延長DAPT時間能有更多的獲益。該研究以1-3 年前發生心肌梗死的患者為研究對象，隨機分配至替格瑞洛90 mg組(每天兩次)、替格瑞洛60mg組(每天兩次)和安慰劑組，同時所有患者均接受低劑量阿司匹林治療，中位隨訪時間為 33個月。該研究表明，在1年以上的心肌梗死患者中，替格瑞洛治療顯著降低了心血管死亡、心肌梗死或中風的風險，但是增加了大出血風險[1]。

PEGASUS-TIMI 54研究中80%以上的患者未行PCI治療，而DAPT 研究主要探討了延長DAPT在PCI術后患者的效果[2]。患者在植入DES后行DAPT治療12 個月后隨機分組，一組繼續DAPT治療，另一組接受阿司匹林和安慰劑，時長18 個月。該研究表明，與單獨使用阿司匹林治療相比，延長DAPT治療顯著降低了支架血栓形成和主要不良心腦血管事件的風險，但同時增加了出血風險。DAPT研究還分析了不同病因(慢性冠狀動脈疾病和心梗)患者長期DAPT的獲益情況[3]。結果表明，與無心梗者相比，延長DAPT治療可使心梗者的主要不良心腦血管事件降低更明顯(3.9% vs 6.8%)。值得一提的是，DAPT試驗是目前唯一一項發現延長DAPT治療可增加全因死亡率的研究，主要體現在接受DES治療的患者[4]和CCAD患者[3]。

并非所有的延長DAPT研究結果均一致。韓國一項前瞻性、多中心試驗以植入DES且在支架植入后至少12個月內沒有發生重大心血管不良事件和大出血的患者為研究對象，參與者隨機接受時長24個月的阿司匹林或氯吡格雷加阿司匹林治療。結果表明，與單用阿司匹林相比，額外24個月的DAPT治療并未降低以心源性死亡、心肌梗死或卒中為復合終點的風險[5]。Collet等[6]以進行DES植入的患者為研究對象，在完成1年的DAPT治療后將患者隨機分組，一組接受阿司匹林治療，另一組繼續 DAPT治療6-18個月。該研究結果表明，如果在PCI后第1年內沒有發生任何事件，則延長DAPT沒有明顯益處，反而會增加出血事件。

2 識別可能受益于延長DAPT治療的患者

從前面所述的研究可以看出，不同研究的結果并不一致，某些研究并未證實延長DAPT有益。即使顯示獲益的研究也提示出血風險增加，這為我們的臨床應用帶來了困惑和難處。因此，需要探討長期DAPT的獲益風險比。2016年ACC/AHA重點指南更新之前的系統回顧和薈萃分析發現，219例患者接受延長DAPT才能出現1次大出血事件，而175例患者接受長期DAPT即可預防1次心梗事件[7]。并且，并非所有出血事件都會導致死亡，出血事件后的晚期死亡可能與停止抗血小板治療及其他藥物、輸血、心律失常和心力衰竭等有關，而與出血本身無關[8]。患者的獲益風險比主要取決于患者的缺血風險和出血風險，出血風險較低的患者可能受益于延長DAPT治療，但在其他情況下如缺血風險低者，延長 DAPT不會顯著降低缺血性事件，反而會使出血風險增加，最終減少臨床凈獲益[7]。

因此，目前的關鍵問題是如何準確地評估ACS患者的缺血風險和出血風險。由于出血風險因素和缺血風險因素經常重疊而導致這一問題變得復雜、棘手。目前，用于預測ACS患者出院后事件的風險評估工具有3種，包括DAPT評分、PRECISE-DAPT評分和PARIS評分。3種評分均評估了出血風險，以確定能從延長DAPT 治療中獲得臨床凈受益的患者。DAPT評分可能與確定哪些患者應延長DAPT治療最相關，對于已經接受12個月DAPT且未發生缺血或出血事件的患者，如果DAPT評分較高(≥2)，建議延長DAPT治療至30個月[9]。PRECISE-DAPT評分則有助于預測PCI后雙聯抗血小板治療患者的出血并發癥，該評分≥25表示出血風險高，縮短DAPT時間反而可能使患者獲益[1]。最新版本的歐洲指南建議醫生使用其中一種評分來評估患者DAPT時間[10]。

3 結論和展望

由于DAPT的諸多研究在設計方面存在很大差異，如疾病種類(CCAD、不穩定型心絞痛、心肌梗死)、是否行PCI及支架種類、PCI 手術的復雜性、隨機分組時機(PCI后或PCI 12個月后)、DAPT方案中P2Y12抑制劑的選擇(氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛)以及主要和次要終點的定義等，很難做出有意義的薈萃分析并統一結論。因此，仍需開展相關的研究進一步探討和證實。接下來的研究應減少病人的異質性或進行亞組分析，探討在植入新一代支架、應用新一代抗血小板藥物的背景下延長DAPT的臨床凈獲益情況。目前，在遵循指南的基礎上，是否應該延長DAPT應該基于DAPT評分、PRECISE-DAPT評分和PARIS評分的個體化評估。盡管這3種評分工具在預測缺血風險和/或出血風險方面顯示出前景，但這3種工具的開發基于接受早期支架和氯吡格雷治療的患者，因此，需要更多的臨床數據來驗證其在以新型支架和新型抗血小板藥物為主的現代臨床實踐中的實用性和準確性。