簡述藥物引起的肝損害及防范措施

任魯光

(山東省廣饒縣花官中心衛生院 山東 廣饒 257343)

肝臟是機體代謝藥物必不可少的器官，藥物進入人體一般都要在肝臟經肝臟藥物代謝酶的催化進行代謝。藥物性肝損害是用藥過程中，藥物或其代謝產物所致的肝臟受損，或是臟器因對藥物和其代謝產物免疫過敏而產生的疾病。近年來，藥物性肝損害的報道逐漸增多，其占比在藥物不良反應中能達到10%至15%[1]，已成為影響患者身體健康的嚴重因素。藥物性肝損傷的發病群體無特殊要求，既能發生在以往無肝病史得到健康人群中，也可發生在原來就有嚴重肝病史的病人。因此，應引起醫務工作者，特別是基層醫務人員及廣大患者的重視，防止或減少藥源性肝損害的發生。

1 藥源性肝損害的臨床表現

藥源性肝受損具有多種多樣的臨床表現，常常被患者的基礎疾病所掩蓋。根據臨床特征表現可分為兩類，一是慢性肝損傷，一是急性肝損傷。

1.1 急性藥物性肝損害 藥物引起的肝損害病程一般在3個月以內，膽汁淤積型病程較長，可超過一年。急性藥物性肝損害約占藥物性肝損害的90%，其類型可分為以下幾類，即膽汁淤積型、肝細胞型和混合型[2]。 ①肝細胞型：很多藥物引起肝實質細胞損害與急性病毒性肝炎彌漫性肝損傷類似，常有乏力、厭食、惡心、上腹不適、尿色變深、黃疸、肝臟腫大及血清轉氨酶升高、凝血酶原時間延長。②膽汁淤積型：單純淤膽型表現為肝內阻塞性黃疸，轉氨酶升高，停藥后黃疸可消退，預后較好。③混合型：臨床上兼有上述兩種肝損害的臨床表現。三種類型實驗室檢查標準：膽汁淤積型：相比正常值，ALP升高情況能達到2倍，ALT正常或ALT/ALP未超過2；肝細胞型，相比正常值，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高情況能達到2倍，堿性磷酸酶(ALP)正常或ALT/ALP升高倍數比值不低于5；混合型，ALT和ALP同時升高，其中ALT須大于正常值2倍，ALT/ALP大致在2～5。

1.2 慢性藥物性肝損害 藥物性肝損害病程在6個月以上或再次引起的肝損害，約占藥物性肝損害的10%左右。可分為以下類型： ①慢性肝炎型： 臨床表現與慢性肝炎相似，上腹飽脹、納差、乏力、厭油膩性食物，嚴重者可有鞏膜黃染、肝脾腫大、轉氨酶和丙種球蛋白升高等癥狀。②慢性肝內淤膽型：有梗阻性黃疸、皮膚粘膜瘙癢、小便色深、大便染色淺、甚或白陶土色、肝脾腫大等癥狀。③蓄積型：有些藥物可引起肝脾內高度磷脂沉著。血沉增快，甘油三酯、血清膽固醇及磷脂增高，轉氨酶輕度升高。④腫瘤型：有些藥物可誘發肝惡性變，產生肝細胞癌和肝腺瘤。⑤其他：肉芽腫性肝病和肝靜脈血栓形成、紫癜性肝炎和有無癥狀性肝腫大及肉芽腫性肝病等在臨床中可見。

2 藥物性肝損害的診斷

藥物性肝病的實驗室檢查與臨床表現無明顯特異性[3]，區分和其他因素所致的肝病相對困難，從而易加大臨床診斷難度。故而，在面對肝受損患者時，首要任務是將因藥物所致的肝受損排除，詳細詢問用藥史、肝病史，發現可疑藥物應及時停藥，并在停藥后對肝受損是否出現好轉跡象進行觀察。

2.2 診斷需要符合發病的時間過程特點，并排除其他影響因素 ①時間特點： a可疑藥物的應用到出現肝損害的時間間隔多在1～12周，然而，以往已有該藥物過敏或暴露史的患者可能在短期內發病。b停藥后肝功能異常和肝損害好轉，常在數周內完全恢復；若臨床表現在停止用藥后幾天消失，且在一周內轉氨酶降低幅度不低于50%，則說明診斷藥物性肝受損非常有意義。c.偶然再次給損害的藥物引起肝臟損害異常的復發，但不可有意重新給予可疑藥物，以免引起嚴重肝損害的危險，甚至危及患者生命。②對藥物性肝病行臨床診斷，需要將能對肝受損予以解釋的其他原因排除在外，包括自身免疫性肝炎、心功能不全、急性肝炎和感染及膽道梗阻等。

2.3 藥物性肝損害的鑒別診斷 為正確診斷藥源性肝病，排除其他疾病對診斷的干擾，藥物性肝病應與以下疾病鑒別:①慢性病毒性肝炎；②酒精性肝損害；③自身免疫性肝臟疾病；④判斷是原有疾病伴發的肝損害，還是治療藥物引起的肝損害。

3 常見引起肝損害的藥物

在臨床藥物應用中引起藥源性肝病的藥物非常廣泛，既有化學藥品，也有中草藥及中成藥。

3.1 抗菌藥物 ①β-內酰胺類 屬于常用抗生素，導致肝受損較為常見的藥物包括：阿莫西林/克拉維酸鉀、氨芐西林、頭孢氨芐、苯唑西林、哌拉西林、美洛西林、頭孢他啶、頭孢拉定、頭孢曲松、氨曲南等；②大環內酯類：包括乙酰螺旋霉素和紅霉素、羅紅霉素和克林霉素、阿奇霉素和林可霉素；③磺胺類：包括柳氮磺砒啶、磺胺嘧啶及磺胺甲惡唑；④抗結核藥物：包括乙胺丁醇和異煙肼[4]、利福平和吡嗪酰胺；⑤喹諾酮類：氧氟沙星、左氧氟沙星；⑥硝基呋喃類：呋喃唑酮、呋喃妥因；⑦抗寄生蟲及抗厭氧菌藥物：甲硝唑、替硝唑；⑧抗真菌藥：酮康唑、灰黃霉素。

3.2 非甾體抗炎藥 乙酰水楊酸、對乙酰氨基酚、保泰松、布洛芬、雙氯芬酸等。

3.3 心血管系統用藥 硝苯地平、卡托普利、辛伐他汀[5]、洛伐他汀、胺碘酮、煙酸肌醇酯、呋塞米、噻嗪類利尿劑、甲基多巴、普魯卡因酰胺、奎尼丁、安妥明等。

3.4中樞神經系統用藥 ①抗精神病藥物：包括艾司唑侖和氯丙嗪、阿米替林和苯巴比妥、奮乃靜和三環類抗抑郁藥、氟哌啶醇和利培酮；②抗癲癇藥：苯巴比妥和苯妥英、丙戊酸鈉和卡馬西平[6]。

對凌叔華與契訶夫關系研究較為系統的是吳惠敏的幾篇文章，其中《試論契訶夫對凌叔華小說創作的影響》［9］一文認為，凌叔華受到來自契訶夫三方面的影響：一是題材與情節，二是戲劇式結構，三是諷刺幽默的藝術風格。《論契訶夫對凌叔華成名的助益》［10］則指出凌叔華的部分小說直接借鑒了契訶夫相關小說的情節，正是契訶夫的影響使她從1925年開始創作的小說風貌發生了很大變化。

3.5 激素及內分泌系統用藥 甲睪酮、苯丙酸諾龍、格列本脲、丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑、吡格列酮、達那唑、阿卡波糖、尼爾雌醇、復方炔諾酮。

3.6 消化系統及肝病用藥 西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑、聯苯雙酯。

3.7抗腫瘤藥物 ①烷化劑類 ：包括白消安和異環磷酰胺、環磷酰胺和卡氮芥；②抗代謝類：包括吉西他濱、阿糖胞苷和甲氨蝶呤；③蒽環類及類蒽環類 阿霉素、米托蒽醌、氮烯咪胺；④作用于微血管類 長春新堿依托泊苷、紫杉醇；⑤鉑類 順鉑；⑥砷劑類 亞砷酸；⑦其他類 左旋門冬酰胺酶等。

3.8中草藥及中成藥 ①中草藥：白癬皮和雷公藤[7]、常山和何首烏、黃芩和斑蝥、烏頭和蜈蚣、艾葉和蒼耳子、虎杖和白果、川楝子和蒼術、防己和蒲黃、天花粉和貫眾、野百合和毛冬青、大黃和澤瀉及丹參等；②中成藥：壯骨關節丸、天麻丸、腰痛寧膠囊、杞菊地黃丸、首烏片、防風通圣散[8]、華佗再造丸、大活絡丸、牛黃解毒片、昆明山海棠片、白癜風膠囊、小柴胡散、克銀丸、復方青黛丸等。

4 藥源性肝損害的治療原則

4.1 及時停止應用能對肝臟帶來損害的藥物或可疑藥物，觀察患者停藥后病情是否減輕或癥狀是否得到改善。

4.2 加速藥物排出體外 急性藥物性中毒患者，在發病的6小時內，有的甚至超過12小時進行洗胃，隨后予以活性炭口服，對胃腸殘留藥物進行吸附，最后采用導瀉將藥物排出體外；還可通過快速靜脈滴注甘露醇等滲透性利尿藥物、呋塞米等強效利尿劑，加速藥物從尿液中排出；必要時可通過開展血液透析方法加快清除血液中肝毒性藥物。

4.3 解毒治療 ①非特效解毒劑：包括甾體激素類和硫代硫酸鈉、谷胱甘肽和S-腺苷蛋氨酸；②特效解毒劑：異煙肼中毒可用大劑量維生素B6解救；對乙酰氨基酚中毒可行N-乙酰半胱氨酸治療[9]；二巰基丙醇治療砷中毒；青霉胺、依地酸鈉鈣治療重金屬中毒、肉堿用于丙戊酸鈉所致的肝損害。

4.4 保肝抗炎療法 結合患者臨床情況，選擇加快黃疸消退、保肝抗炎藥物。①抗炎保肝類甘草酸制劑甘草酸二銨、異甘草酸鎂；②抗自由基損傷藥物包括還原型谷胱甘肽和硫普羅寧；③加快肝細胞代謝藥物包括門冬氨酸鉀鎂和腺苷蛋氨酸、復合酶制劑和維丙胺及葡醛內酯；加快再生的促肝細胞生長因子和修復肝細胞的藥物包括多烯磷脂酰膽堿、促肝細胞生長素等；④中藥制劑則包括聯苯雙酯滴丸和護肝寧、護肝片和五酯膠囊等；⑤加快膽汁酸、膽紅素代謝的藥物包括熊去氧膽酸、齊墩果酸；⑥重度黃疸在無禁忌癥，或是癥狀嚴重時，建議短時間內實施糖皮質激素治療；癥狀輕者可臥床休息配合飲食療法，給予維生素B族及維生素C。

4.5 輔助保肝藥物治療 與病毒性肝炎基本相同，可選擇葡醛內酯、維生素C和復合維生素B等。

4.6 營養支持 合理營養有利于肝細胞的修復與再生，增強免疫功能，促進肝功能的修復。①每日熱量應控制在2000～2500千卡，以碳水化合物為主；②蛋白質供應要充足，優質蛋白占50%以上。禁食油膩、辛辣食物，增加新鮮水果、蔬菜的攝入，嚴禁飲酒及冷飲，可食奶、蛋、瘦肉、水產品、豆制品等。

5 藥物性肝損害的預防

5.1 需對藥物性肝受損的最新信息予以掌握，服用藥物前，對藥品說明書詳細閱讀。盡可能避免服用損傷肝臟的藥物，如必須服用時，可從小劑量開始，并對用藥患者機體情況進行密切觀察，必要時可給予保肝藥物配合服用。

5.2 禁止治療療程過程及超劑量用藥；禁止多種藥物混合應用或是頻繁用藥，需對中草藥所致的肝受損情況加以重視。

5.3 服藥期間避免飲酒。酒精在肝臟代謝產生活性自由基，增加藥物對肝臟的損害。

5.4 必須熟悉藥物的藥理作用和毒性反應，要嚴格掌握治療的適應癥和禁忌癥。

5.5 對患者進行用藥知識的宣傳，長期用藥要留心身體的一些變化，出現異常應及時就醫。

5.6注意原有疾病可能易導致藥物性肝受損發生，若患者伴肝腎功能不良，建議在用藥期間可根據說明書要求將用藥劑量適當減少，并加強監控。

5.7 醫生應詳細詢問患者的用藥史，對于曾發生過藥物性肝損害的患者，要告訴醫生藥物名稱，不得再次使用這些藥物；對于化學結構相同或相似的藥物也應避免使用。

5.8 注意避免各種促進或誘發藥物性肝損傷的因素如：空腹服藥；長期營養不良狀態下服藥；嗜酒者或飲酒后服藥、飲濃茶后服藥等。

5.9 不要盲目用中藥調理。許多中草藥及其制成的中成藥可引起藥物性肝損害，臨床用藥時應引起注意。

5.10于抗腫瘤治療期間，定期進行肝功能檢查，一旦發現肝功能異常或黃疸出現，需終止用藥。但肯定系腫瘤所致的肝功能異常，有效的化療可使之改善。

5.11 加強對醫務人員宣教，保證用藥合理：對用藥期間發生的不良反應及時報告；對監測藥物性肝病加強；藥物上市后對其不良反應的報告系統加以完善；對健全藥物性肝病數據庫予以構建。

藥物是一把雙刃劍，既可治病，也可致病。醫務人員特別是醫師和藥師要完善臨床用藥規范，提高合理用藥水平；加強對患者的健康教育，提高患者自我監管意識[10]；患者要遵醫用藥，杜絕盲目、濫用藥物，提高患者藥物治療的安全性和依從性，降低甚或避免藥物不良反應的發生，以期減少藥源性肝損害的發生。