唑來膦酸治療糖尿病伴骨質疏松的不良反應及其影響*

曾 芳，唐 萍，段歡歡，崔 龍，彭映紅

(武警重慶總隊醫院內分泌科，重慶 400061)

隨著人民生活水平的提高，糖尿病的發病率逐年上升，WHO預計，到2045年全球18歲以上成人糖尿病人數將增長至6.42億[1]。糖尿病隨著病程的進展，約1/3糖尿病患者合并骨質疏松癥[2 ]。骨骼疼痛、駝背、脊柱彎曲是骨質疏松常見的臨床癥狀，嚴重時可導致骨折，影響患者的生活質量。目前，治療骨質疏松癥的藥物按作用機制分為骨吸收抑制劑(雙膦酸鹽類、降鈣素類、絕經激素治療、選擇性雌激素調節劑、特異性RANKL人源化單抗)、骨形成促進劑(PTH類似物)、雙重治療藥物(鍶鹽、硬骨素單抗)、骨礦化促進劑(活性維生素D及類似物、維生素K2類)[3]，其中雙磷酸鹽為常見治療用藥，唑來膦酸是第3代雙磷酸鹽抑制劑，為目前國際推薦治療骨質疏松癥的一線抗骨質疏松治療藥物，每年輸注1次，簡單方便，深受廣大骨質疏松患者青睞。T2DM合并骨質疏松癥患者相比于普通骨質疏松癥患者，骨吸收更顯著，骨轉化率下降明顯，且更容易出現包括髖部、脊柱在內的骨折風險，而糖尿病病程越長的患者骨折風險增加更明顯[4-5]。唑來膦酸為骨吸收抑制劑，不但增加骨礦物密度、減慢骨流失速度，減少骨吸收，而且在減少骨質疏松導致骨折風險方面效果顯著[6-7],在治療T2DM合并骨質疏松癥能取得良好效果，預防骨質疏松性骨折及骨折后再發骨折等嚴重不良后果。但唑來膦酸注射液的不良反應嚴重阻礙了臨床使用，且目前關于其不良反應的研究較少，導致臨床使用及護理過程存在諸多困惑。為了讓T2DM合并骨質疏松癥患者能夠更好使用唑來膦酸注射液，我們對此類患者使用后急性期反應(APR)進行研究分析，以期對臨床護理起到指導作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2021年3月至2022年1月本院內分泌科住院的T2DM合并骨質疏松癥初次使用唑來膦酸注射液治療的患者95例為觀察對象。入選標準：(1)符合1999年WHO糖尿病診斷標準。(2)符合2017年WHO骨質疏松癥的診斷標準。(3)病歷資料記錄詳細。排除標準：(1)單純骨質疏松癥患者；(2)非第1次輸注唑來膦酸注射液的患者；(3)缺少部分記錄，無法完整收集資料的患者。本研究經過了患者的知情同意和本院醫學倫理會審核及批準。

1.2方法

1.2.1觀察指標 記錄患者性別、年齡、BMI、糖尿病病程、血鈣水平(Ca2+)、骨密度T值、水化量、預防用藥時間，靜滴唑來膦酸注射液后是否發生不良反應，分為不良反應(+)組和不良反應(-)組。

1.2.2不良反應的嚴重程度及處理措施

1.2.2.1主要不良反應包括發熱、肌肉或骨骼疼痛、胃腸道反應(惡心、嘔吐)、頭昏乏力等，其中發熱伴肌肉或骨骼疼痛同時出現最為常見。

1.2.2.2其他不良事件 1例因發熱、頭昏乏力入廁發生跌倒導致額前小血腫。給予多磺酸粘多糖乳膏涂擦，1周內完全吸收。1例出現意識障礙，大小便失禁，低鈣血癥(該不良事件與輸注唑來膦酸注射液是否相關尚不明確)。經過1周對癥處理后該患者康復出院。

2 結 果

2.1APR發生率 T2DM合并骨質疏松癥的患者發生不良反應30例(31.5%)。主要不良反應有發熱14例(14.7%)，肌肉或骨骼疼痛20例(21.1%)，胃腸道反應8例(8.4%)。

2.2APR相關危險因素分析 不良反應(+)組與不良反應(-)組患者年齡、糖尿病病程、BMI、骨密度T值組間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 唑來膦酸注射液不良反應的單因素分析結果

2.2.1血鈣水平 輸注唑來膦酸前，患者血清鈣都在參考值范圍內，不良反應組(+)Ca2+低于不良反應組(-)Ca2+，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。觀察病例中，患者無手足抽搐等嚴重缺鈣的臨床表現，僅1例患者輸注前Ca2+2.28 mmol/L，輸注后24～48 h出現意識障礙，急查Ca2+2.08 mmol/L，未給予補充鈣劑，意識恢復后復查Ca2+已在正常范圍內。

表2 唑來膦酸注射液不良反應的單因素分析結果

表3 唑來膦酸注射液發生不良反應的Logistic回歸分析結果(n=95)

2.2.2水化量及時間 輸注唑來膦酸注射液前給予生理鹽水250 mL或500 mL靜脈滴注，然后緩慢靜脈滴注唑來膦酸注射液100 mL，時間大于30 min，輸注過程中嚴密觀察有無不適，輸注完畢后再予靜脈滴注生理鹽水250 mL或500 mL。水化量1 000 mL 22例(23.16%)，水化量750 mL 43例(45.26%)，水化量500 mL 30例(31.58%)。囑患者多飲水，有利于代謝產物的排泄。

2.2.3預防用藥時間和量 輸注唑來膦酸注射液前給予非甾體類抗炎藥塞來昔布膠囊0.2 g，每日1次，預防肌肉關節疼痛。記錄患者使用藥物1、2、3 d的人數，分別為15例(15.8%)、24例(25.3%)、56例(58.9%)，預防用藥1 d不良反應發生率60%，預防用藥2 d不良反應發生率33.3%，預防用藥3 d不良反應發生率23.2%。

2.2.4不良反應影響因素logistic回歸分析 以單因素分析中P<0.05的變量及專業分析可能影響不良反應發生的變量(水化量)為自變量，見表2。以不良反應發生為因變量進行logistic回歸分析，結果顯示，Ca2+及口服藥天數≥3 d是發生不良反應的獨立影響因素，見表3。

3 討 論

3.1唑來膦酸注射液治療糖尿病合并骨質疏松癥患者發生APR較高 糖尿病合并骨質疏松癥在臨床中常見，主要以藥物治療為主。唑來膦酸注射液作為一線藥物，療效確切，但首次使用后APR發生率較高，常見有發熱、肌肉或關節疼痛、胃腸道反應等，程度相對較輕，與相關文獻[9]類似。APR多在用藥24 h內發生且多數持續時間<3 d[10]，藥物對癥治療后基本緩解，但增加患者對藥物后續治療的恐懼，甚至導致部分患者中斷用藥。

3.2血鈣水平及口服藥天數可能為APR發生的獨立影響因素 本研究結果顯示，第1次輸注唑來膦酸注射液是否發生不良反應與患者年齡、糖尿病病程、BMI無直接關聯；輸注前的血鈣水平、水化量、預防用藥時間可能是發生不良反應的潛在危險因素，其中血鈣水平處于正常低值可能是發生不良反應的獨立危險因素，與鄭景陸等[11]研究唑來膦酸治療骨質疏松癥發生不良反應影響因素相似。唑來膦酸注射液輸注后24 h內61%的藥物迅速與骨結合，抑制破骨細胞活性，同時也抑制了甲狀旁腺激素刺激破骨細胞溶解骨質作用，繼發甲狀旁腺功能亢進，導致血鈣水平降低[12]。因此，輸注前保證血鈣水平在正常高值是必要的。本研究中水化量500 mL組與1 000 mL組比較，不良反應發生率無統計學意義，與吳蕊等[13]研究顯示唑來膦酸治療老年性骨質疏松時，相對0.9%生理鹽水500 mL水化量組,1 000 mL組不良反應較少的結論不一致，可能與患者口服補液量不恒定，入組樣本量少等有關。預防用藥方面提示輸注前3 d口服非甾體類藥物，可減少不良反應發生率，與武磊[14]研究顯示預防性應用塞來昔布可以減少老年人群使用唑來膦酸不良反應的發生相吻合。塞來昔布不僅可以減輕疼痛，還可以使患者體溫降低0.5～1.5 ℃[15]。因此，輸注唑來膦酸注射液前3 d使用非甾體類藥物和輸注時充分的水化對不良反應的發生起到預防作用。

3.3輸注唑來膦酸注射液做好整體護理 輸注唑來膦酸注射液前，護理人員需對患者做好系統評估，包括近3 d血糖控制是否達標(隨機血糖<11.1 mmol/L)，有無感染指征，近期口腔有無異常，有無嚴重心肺腎功能障礙，患者自覺有無不適等。同時向患者做好健康宣教，包括心理護理和用藥前后的護理。心理護理方面，與患者建立良好的護患關系，向患者介紹藥物的確切療效和可能發生的不良反應，樹立樂觀的信心，消除患者不良情緒，積極配合治療和護理。靜脈滴注前3 d，遵醫囑每日口服碳酸鈣D3600 mg，對于飲食攝入不足的患者，適當補充維生素D[16]，飲食上控制總熱量，囑患者多食含鈣豐富的魚蝦、肉蛋類、牛奶、深色綠葉蔬菜，適當增加戶外運動，從而促進鈣的吸收。除了靜脈水化外，輸注藥物前后3 d囑患者飲水量達到2 000 mL以上[17]，增加腎臟對廢物的排泄，可以有效降低不良反應發生。護理人員做好交接班工作，重點觀察輸注患者是否發生不良反應。對發生不良反應的患者，醫護共同對患者采取積極有效措施，減輕患者的不適，告知患者多飲水，清淡飲食，安靜休息[18]，同時做好患者安全護理，預防跌倒、墜床等不良事件的發生。

本研究屬于回顧性病例研究，可能出現對不良反應的觀察記錄不夠細致準確，同時納入病例數量有限，可能導致本研究結果有所偏差。對于輸注唑來膦酸前血鈣處于正常高值水平、水化量及預防用藥時間和量，目前尚未形成規范，需要在今后的藥物使用中，觀察收集更多的相關病例資料做隨機對照研究，深入探討，尋求規律，從而解決目前存在的問題，為臨床早期干預提供參考。