代謝手術后骨代謝異常研究進展*

熊 蓉 綜述，張 危，楊國際，楊智雄，惠 丹，趙亞蘋，陳衛文 審校

(1.昆明醫科大學附屬曲靖市第一人民醫院內分泌代謝科，云南 曲靖 655000；2.曲靖市第二人民醫院肝膽外科，云南 曲靖 655000；3.曲靖市第二人民醫院內分泌代謝科，云南 曲靖 655000)

肥胖病是由患者遺傳和環境等多種因素共同相互作用形成的一種慢性代謝性疾病。隨著全球各地區經濟發展和不同生活水平的進步，全球范圍內肥胖患病率持續性的增長達到流行水平，且肥胖與多種疾病的發生、發展密切相關，如代謝綜合征、血脂異常、糖尿病、高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、非酒精性脂肪肝、多囊卵巢綜合征、乳腺癌、肝癌、卵巢癌和胰腺癌等，肥胖及相關并發癥的防治已成為需要迫切攻克的全球性公共衛生問題[1-3]。目前，代謝手術為治療嚴重肥胖的有效干預手段，能實現安全、快速地減輕體重，同時，也可改善肥胖及其相關并發癥，較非侵入性減肥方式更能減少肥胖復發的風險[4-5]。但有研究發現，代謝手術可能會對骨骼和礦物質代謝產生不利影響，包括影響各種維生素、部分微量元素和部分蛋白質，造成骨質流失、增加骨折風險、貧血和神經營養性等[6-9]。現將肥胖患者代謝手術后骨代謝異常的影響和防治綜述如下，以期為術后防治骨質流失提供參考依據，提高患者術后生活質量。

1 代謝手術分型

代謝手術至今已經歷了數十年的改進和發展，形成了成熟的減重代謝外科，據文獻報道，手術數量在全球呈每年逐漸上升趨勢，我國2020年全國代謝手術量已達14 000例，較2019年顯著增加[10]。目前，國內外采用的術式主要有腹腔鏡袖狀胃切除術(LSG)、腹腔鏡胃束帶術、Roux-en-Y胃旁路術(RYGB)和胃轉流術等，前2種術式主要通過限制肥胖患者胃容量，減少食物吸收，歸屬于限制型代謝手術，后2種術式在限制胃容量的同時改變了營養物質吸收部位，歸屬于吸收不良型代謝手術，這種手術方式重構了小腸旁路結構，相較于限制型代謝手術減重效果更加顯著[11-12]。代謝手術均可使患者術后短期內體重明顯減輕，采用吸收不良型代謝手術效果更為顯著。

2 代謝手術對骨的影響

代謝手術造成胃容積減少和胃腸吸收功能下降，引起患者對多種營養物質和維生素礦物質的吸收減退。患者術后對維生素D和鈣離子吸收減少，極易發生骨骼相關并發癥。

2.1骨轉換指標改變 骨轉換生化標志物或骨轉換標志物是骨轉換過程中產生的代謝產物或酶類，包括骨形成指標和骨吸收指標，其中1型原膠原氨基端前肽(P1NP)常用于反映成骨細胞活性及骨形成狀態，而1型膠原交聯羧基端肽(CTX)則代表破骨細胞活性及骨吸收水平。有研究發現，代謝手術后患者骨代謝標志物，包括β膠原特殊序列、血清骨鈣素、骨堿性磷酸酶、25-羥基維生素D水平均出現了改變，β膠原特殊序列升高，而其余指標均降低，尤其是吸收不良型代謝手術后患者CTX水平增加更明顯，提示代謝手術后患者存在高骨轉換狀態，有骨質疏松的風險[7,13-15]。CHEN等[16]研究也提示，代謝手術后患者骨鈣素、P1NP、CTX水平均顯著升高，提示患者術后存在骨轉換增加，骨轉換增加與骨密度降低密切相關。此外大量研究均記錄了代謝手術后患者尿和血清股轉換標志物均升高，最早在術后3個月開始升高，并且持續至術后第2～3年[8,17-19]。骨吸收標志物的增加遠遠超過骨形成的增加，患者術后存在高骨轉換狀態，加速了骨吸收，破骨細胞活躍度增加，術后骨密度降低。

2.2骨密度改變 目前，有研究發現，代謝手術后存在骨吸收增加，從而導致骨轉換增加，進而出現骨密度降低和發生骨折的風險。有研究發現，代謝手術后1年成人肥胖患者全髖骨密度顯著降低，隨著時間延長骨丟失持續存在[17-18,20]。有研究發現，術后第4年患者所有部位骨密度均下降，髖關節作為承重部位最為明顯，這些部位的皮質和小梁骨密度在4年內持續進行性丟失，微結構惡化[21]；青少年代謝手術后也存在髖部及腰椎骨密度下降[22]。胃轉流術相對RYGB腰椎骨密度降低更顯著[14]，限制性手術也出現類似的骨密度改變，代謝手術后髖部、股骨頸部的骨密度均隨時間延長明顯下降[15]。動物實驗表明，無論是在絕經前還是絕經后LSG均會導致骨量的大量減少，同時，胃泌素和瘦素水平降低[23]。另有研究表明，術后6～7年LSG和RYGB仍存在明顯骨量減少[24]。代謝手術后患者全髖、股骨頸存在明顯骨量減少，對這部分患者術前評估其骨質疏松風險、術后預防骨量減少，甚至是骨質疏松尤其重要，需定期監測其骨代謝水平，早發現、早治療。

2.3骨折發生率增加 目前，僅有少部分回顧性研究提示代謝手術會增加骨折發生風險[14,25-26]。吸收不良性代謝手術患者在術后出現骨折的相對風險較限制性手術高，前者是后者的1.5倍[27]。代謝手術后骨折好發部位主要集中于骨盆、髖骨和股骨頸等處，與肥胖患者易出現承重骨的骨折部位不同[25]。代謝手術患者骨折風險增加，包括椎體、股骨、肱骨近端骨折等。但目前大多數研究為回顧性研究，缺少長期隨訪試驗，缺少代謝手術患者與體重匹配患者的對比分析，所以，無法確定骨折風險增加是由于代謝手術的直接后果還是由于肥胖本身導致的潛在風險。

3 代謝手術后骨代謝異常影響因素

代謝手術導致骨質流失是多因素的。目前，有研究表明，術后骨代謝異常與患者術后體重下降、胃腸道激素水平改變、營養物質吸收障礙、性激素水平、體內部分組織成分改變等原因相關。

3.1營養吸收功能改變 有研究表明，代謝手術改變了消化道的解剖結構，引起手術患者胃容積減少、排空加速，影響各種營養物質，如鈣、磷、多種維生素的吸收，術后維生素D羥基化不足，內源性鈣合成減少。鈣與維生素D是骨礦化過程中必須的營養物質，缺少這些元素，導致骨脆性增加，且術后維生素D不足可使甲狀旁腺激素升高，導致甲狀旁腺功能亢進，即使補充維生素D至正常水平這種代謝異常仍持續存在，患者術后骨吸收增加，骨轉換加速，造成骨密度降低[18-19,24,28]。鈣的吸收依賴于維生素D，維生素D在空腸和回腸吸收，而吸收不良性代謝手術使食物繞過這些部位，此外部分術后患者存在脂肪吸收不良，維生素D缺乏的風險進一步增加[17]。維生素D和鈣吸收不良是術后骨丟失的重要原因之一，盡管術后補充了鈣，但鈣和25羥維生素D水平常低于或處于正常范圍低端，補充維生素D后患者骨質流失程度較未補充者有所減低，提示補充維生素D可減少代謝手術后骨質流失程度，強調了代謝手術后營養支持策略的重要性。

3.2身體組織成分和機械負荷改變 代謝手術后患者體重下降幅度較大，這種短期內體重顯著降低使患者骨骼機械負荷也明顯下降，進一步影響了患者骨密度。有研究發現，術后骨硬化素可抑制成骨細胞生成和分化，患者術后體重下降，機械應力減少，骨硬化素分泌增加，導致骨骼形成降低。對接受代謝手術(LSG或RYGB)的絕經前婦女進行了一項為期24個月的隨訪研究觀察到術后硬化素和骨吸收標志物--CTX明顯增加，骨密度降低，且硬化蛋白的增加與CTX和P1NP的增加呈正相關，與骨密度的丟失呈負相關[29]。術后骨骼機械刺激減少，骨硬化蛋白增加，骨形成降低。有研究發現，患者體重每下降10%將會出現2%的各部位的骨丟失[18]。此外有研究發現，代謝手術后肌少癥風險增加，且術后體力活動水平較低，肌肉與骨骼互相作用，共同影響骨礦物質的變化，維持正常的骨礦物水平，肌少癥患者骨骼肌減少，骨質疏松風險增加[30]。

3.3激素水平改變 有研究發現，多種激素參與了骨骼代謝，包括炎性細胞因子、脂肪因子脂聯素與瘦素，以及一些胃腸激素，如酪酪肽、胰高血糖素樣肽-1、生長激素釋放素等。脂肪細胞分泌的脂肪因子脂聯素水平與患者骨密度負相關[31-34]。動物實驗表明，脂聯素和核因子κB受體活化因子配體能顯著增加CD14外周血單核細胞和Adipo-/-小鼠成骨細胞CTX/骨鈣素比值，證實脂聯素對骨代謝有負面影響[35]。瘦素通過多種途徑積極促進骨化，包括骨礦化、重塑、重吸收和成骨細胞分化[36-37]。但代謝手術后瘦素水平降低，可減少對破骨細胞的抑制，從而骨吸收增加，促進了術后骨質流失[38]。胃腸激素具有控制患者食欲，具有促進體重穩定的功能，在患者術后出現明顯的胰高血糖素樣肽-1水平和酪酪肽濃度上升，對骨骼代謝也有一定的影響，但具體機制尚不是很明確[39]。此外，代謝手術會導致脂肪組織快速流失，進一步影響芳香酶將睪酮轉化為雌二醇，雌激素減少，抑制破骨細胞活動作用減弱，破骨細胞凋亡減少，骨破壞增加，加速了骨質流失[40-41]。近年來，有研究發現，術后腸道微生物的改變可能是代謝手術后骨量受損的原因，代謝手術后酸梭狀芽胞桿菌可通過促進成骨細胞自噬緩解代謝手術后腸道微生物改變引起的骨丟失[42]。代謝手術后患者脂肪組織顯著下降，表現為有利于骨密度的因素(如體重和瘦組織含量)與對骨密度有不利的因素(如內臟脂肪、整體脂肪比率)綜合改變而影響術后骨代謝，骨密度的整體變化趨勢比預想的更為復雜。

4 代謝手術后骨代謝異常的防治

代謝手術后骨代謝異常引起的骨代謝障礙及鈣和骨等微量元素的攝入丟失，會造成骨折等嚴重并發癥。現有研究已證明，肥胖癥患者術前補充足量維生素D，同時，術后關注各種營養素的補充，鼓勵患者盡早參與各種運動能有效減少術后骨密度下降。有研究發現，術前8周內每周補充28 000 IU維生素D3，同時，術后每周16 000 IU維生素D3聯合每天補充1 000 mg檸檬酸鈣，并讓患者保持適當運動；而非干預組未接受任何補充或鍛煉，結果顯示，干預組患者術后骨代謝相關指標，包括25羥維生素D、膠原C端肽交聯、1型前膠原氨基端肽、骨硬化素、甲狀旁腺激素水平與對照組比較均有所差異，并且干預組患者全身骨密度和瘦組織減少百分比均少于對照組[43]。與RYGB后未運動訓練組比較，運動減輕了患者股骨頸、全髖、橈骨遠端、全身骨密度的下降程度，同時，運動訓練組患者骨轉換指標CTX、P1NP和骨硬化蛋白也顯著降低，表明運動可減輕手術導致的骨量丟失[44]。國外代謝手術指南建議，術后0.5、1.0、1.5年檢測患者25羥維生素D、血鈣、甲狀旁腺激素水平，以評估患者骨代謝情況[5,45]。在開始治療骨質疏松癥時確保充足的鈣和維生素D供應至關重要，因為開始抗再吸收治療會導致嚴重低鈣血癥，美國肥胖代謝外科學會更新建議，代謝手術后患者應補充包括1 200～1 500 mg/d的檸檬酸鈣和補充至少3 000 IU/d的維生素D3以維持維生素D水平在30 ng/mL以上[45]。骨質疏松嚴重時有必要使用抗吸收劑治療，考慮使用雙膦酸鹽類藥物或地諾單抗或使用促進骨形成的藥物--特立帕肽[46]。

5 小 結

代謝手術具有明顯的減重效果，但術后會通過多種因素綜合影響患者骨和礦物質代謝，導致骨質流失，甚至出現骨折風險。骨質流失的潛在機制包括骨骼卸載、鈣和維生素D缺乏、繼發性甲狀旁腺功能亢進和其他激素變化。代謝手術后骨折風險可能會增加，尤其是RYGB。骨折風險在手術后期出現的可能最大。考慮到大部分代謝手術患者為中青年肥胖者，需要尤其關注患者術后骨骼健康，國內外指南均推薦行代謝手術患者盡早進行外源性維生素D和鈣的補充，預防繼發性甲狀旁腺功能亢進和骨質流失，并且定期監測骨轉換指標，早期識別高危患者，確定最佳的干預和治療措施至關重要。應制定個性化營養和健康行為計劃，以盡量減少代謝手術后骨質流失，包括建議攝入足夠的鈣、維生素D和蛋白質，以及有益于骨骼的適當體育活動，綜合改善術后骨穩態，防治骨質疏松及降低骨折風險。