復發上皮性卵巢癌治療現狀及研究進展*

姜夢婷 綜述，王 晨，周圣藝，張 婷，鄭慶玲 審校

(湖州師范學院醫學院，浙江 湖州 313000)

2020年全球新發卵巢癌31.4萬例，死亡20.7萬例[1]，是女性生殖器官惡性腫瘤死亡率最高的疾病，其中以上皮性卵巢癌最為高發，占所有類型的80%～90%[2]。卵巢癌患者在接受了滿意的初次細胞減瘤術及含鉑化療后仍有70%～80%的患者出現復發[3]。根據美國婦科腫瘤學組對沒有控制住或復發的卵巢癌的分類可將其分為：(1)化療敏感型(鉑敏感型)，無鉑化療期(不含鉑化療起至再次出現卵巢癌復發現象時間)≥6個月;(2)化療耐藥型(鉑耐藥、鉑難治型)，無鉑化療間期小于6個月;(3)持續性卵巢癌，鉑類化療具有一定作用，但在治療時也無法完全清除病灶;(4)難治性卵巢癌，鉑類化療,同時病情無緩解，甚至有所進展。卵巢癌復發后患者中位無進展生存期(PFS)僅1～2年[4]。如何有效延長患者生存時間、提高患者生活質量是卵巢癌復發治療的研究熱點與難點?，F將上皮性卵巢癌復發治療的最新臨床研究成果綜述如下。

1 手術治療

手術是原發上皮性卵巢癌的重要治療方法，但對復發患者二次減瘤術的療效尚存在爭議。根據2021年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)更新的卵巢癌治療指南推薦，ⅠA～ⅡA期患者進行全面分期手術，≥ⅡB期患者術前進行影像學檢查，術中僅切除術前、術中探查發現的可疑增大淋巴結。此外對鉑敏感復發患者經評估一般情況良好、無腹腔積液、預估二次減瘤術能完全切除病灶者可考慮開腹或微創進行二次減瘤術[5]。微創手術中腹腔鏡手術創面小對患者影響小，對減少術中出血量、提前出院時間、減弱術后并發癥具有積極作用[6]，但其無法即時探查患者腸系膜及腹膜表面情況，有發生創口腫瘤轉移風險。

復發上皮性卵巢癌患者在手術過程中可切除脾和部分肝臟，以完全切除病灶，在手術過程中腫瘤組織切除越完全患者生存期越長，對病變難控的患者可行解除腸梗阻類的姑息性手術，從而提高患者生活質量。二次減瘤術在患者無腹腔積液、行為狀態良好、初次減瘤術無病灶殘留時進行地更加完全。若二次減瘤術沒有完全切除病灶則手術對患者現狀并沒有顯著改善[7]。手術完全切除率與患者中位生存時間呈正相關，提高10%完全切除率可增加中位生存時間3個月[8]。

一項前瞻性臨床試驗GOG-0213研究結果顯示，二次減瘤術并不能給患者帶來額外總生存期(OS)的益處[9]。所以，對復發上皮性卵巢癌患者是否進行二次減瘤術應根據患者初治情況、身體狀況、適應證、禁忌證等多方面考慮，盲目采取二次減瘤術不僅不能改善患者情況，反而加重患者身體及經濟負擔。

2 化 療

對大部分復發上皮性卵巢癌還是會選擇以化療為基礎的全身治療。如何根據不同復發類型選擇更精準、更敏感的化療方案是目前研究的重點。

2.1鉑敏感復發化療 鉑敏感復發性卵巢癌在進行滿意的二次減瘤術后可進行含鉑聯合紫杉醇的全身化療外加靶向藥物進行維持治療。將化療推遲至手術42 d后再進行不利于患者的PFS和OS，盡早輔助化療有益于提高患者生存期[10]。PFISTERER等[11]將鉑敏感復發患者隨機分為2組，一組給予吉西他濱和卡鉑，一組單獨使用卡鉑，結果顯示，PFS有所延長，不良反應可以控制。NCCN指南也對鉑敏感復發提供了推薦化療方案，首選為卡鉑/吉西他濱(脂質體阿霉素、紫杉醇)±貝伐單抗及順鉑/吉西他濱。

2.2鉑耐藥復發化療 復發上皮性卵巢癌產生鉑耐藥后聯合用藥療效明顯下降，治療主要的目的為控制腫瘤相關并發癥的發生，控制藥物不良反應，改善患者生活質量。彭濤[12]對88例鉑耐藥復發上皮性卵巢癌患者進行研究發現，六甲蜜胺聯合多西他賽治療鉑耐藥復發患者能提高患者生存率，減少不良反應。

2.3新輔助化療 指通過2～3個化療療程降低腫瘤負荷后對確診的惡性腫瘤進行手術，以達到完全切除病灶、加快手術速度、下調手術難度的目標。VERGOTE等[13]發現，相較于未行新輔助化療者，新輔助化療可延長Ⅳ期患者中位OS，對腫瘤負荷較高的患者有益。而BRISTOW等[14]卻發現，新輔助化療可能導致鉑類耐藥性增高，而導致患者長期生存率降低。且一項多變量分析顯示，新輔助化療患者2年后病死率可高達81%[15]?？傊?，新輔助化療對狀況較差、化療藥物敏感、手術指征低的患者更加有效，但并不適應于所有患者，故不能替代初次減瘤術成為晚期卵巢癌的首選治療方式。

2.4腹腔熱灌注化療 指通過腹腔灌注、熱療、化療等療法控制腫瘤復發、阻斷腫瘤轉移。BARTOS等[16]發現，相較于進行過腹腔熱灌注化療的復發上皮性卵巢癌患者，常規化療患者中位PFS少3.5個月，中位OS少11.8個月。腹腔熱灌注化療對抑制腫瘤復發具有一定積極作用。

3 放 療

當卵巢癌反復的復發或減瘤術無法完全切除病灶時可選擇放療。放療時聯合使用藥物，如多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑、青蒿琥酯、土槿乙酸等，可提高卵巢癌細胞對放療的敏感性[17]。同時，采用調強放療、125I粒子植入近距離放療、立體定向放療等新放療技術可提高放療靶向特異性、減少不良反應[18]。隨著聯合用藥方案與新放療技術的出現，改善了放療敏感性低且早期不良反應大的缺陷，相較于費用較高的化療與靶向藥物治療，放療更加經濟且可延長患者無化療期，再次成為卵巢癌患者的一個選擇。

4 靶向治療

靶向藥物的出現及在卵巢癌領域的大量相關研究為卵巢癌耐藥和復發患者提供了新的治療模式。

4.1PARP抑制劑 其使DNA雙鏈損傷修復時合成途徑發生錯誤造成細胞中非同源性的末端接合，DNA穩定性大幅下降，細胞死亡。在臨床應用特別是聯合用藥方面應用十分廣泛，奧拉帕利、尼拉帕利和雷卡帕利是目前已獲得美國食品藥品監督管理局批準上市的PARP抑制劑藥物。奧拉帕利可明顯提高卵巢癌患者客觀緩解率(ORR)及PFS，對OS無明顯作用[19]。有研究表明，相較于安慰劑治療者，奧拉帕利維持治療患者3年PFS高了33%[20]。LAMPERT等[21]研究表明，聯合使用奧拉帕利及程序性死亡受體配體1抑制劑——度伐利尤單抗治療復發性卵巢癌具有免疫調節作用，為治療卵巢癌提供了新思路。尼拉帕利作用于鉑敏感復發卵巢癌患者的維持治療，以及原發腹膜癌、輸卵管癌等。GUY等[22]開展的成本-效益對比研究結果顯示，尼拉帕利比奧拉帕利和雷卡帕利作用更好，價格更低。尼拉帕利使用時不需要檢測是否發生乳腺癌易感基因突變[23]。SWISHER 等[24]對553例鉑敏感復發患者進行了安慰劑對照治療，結果顯示，用藥組患者中位PFS明顯升高。雷卡帕利在體內抑制參與修復DNA的PARP活性，使患者體內PARP-DNA復合物增多，DNA發生損傷且無法進一步修復而最終導致細胞死亡[25]。

4.2抗血管生成藥物 在腫瘤細胞生長、增殖過程中血管形成為其提供了必要的養分，抗血管生成可使腫瘤生長營養條件不足，抑制其發展?？寡苌伤幬飳颊逷FS有所提高，但出現停藥反應與不良反應，需進一步研究證實其適應證與禁忌證，抗血管生成藥物主要分為3類：(1)抗血管內皮生長因子(VEGF)單克隆抗體，VEGF介導的血管生成對卵巢癌生長具有重要作用，卵巢癌早期可根據VEGF表達上調進行診斷[26]。代表性藥物為貝伐單抗。AGHAJANIAN等[27]研究表明，對鉑敏感復發患者治療時若初治中未使用貝伐珠單抗，復發后聯合貝伐單抗進行化療可提高患者PFS 4個月，OS 0.7個月。(2)酪氨酸激酶抑制劑，代表性藥物為帕唑帕尼和西地尼布。部分患者出現耐藥性并在停止用藥后可能出現腫瘤加速成長[28]。PIGNATA 等[29]發現，帕唑帕尼治療組患者比安慰劑組平均PFS高5.6個月，但不良反應較高，使其在臨床使用受限。LEDERMANN 等[30]隨機將456例鉑敏感復發患者分為3組進行雙盲治療，結果顯示，西地尼布可提高患者中位PFS 2.3個月。(3)血管生成素抑制劑，主要有特異度單克隆抗體26-2F、循環抗體26-2F等。MARTH 等[31]對223例復發上皮性卵巢癌患者進行血管生成素抑制劑與安慰劑對照治療，由于實驗藥物缺乏實驗未完整進行，中期結果顯示，實驗組患者中位PFS比對照組高0.4個月。

4.3磷酸肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B (Akt)/哺乳動物雷帕霉素蛋白(mTOR)信號通路抑制劑 其在腫瘤細胞生長、存活等方面均具有積極作用，卵巢癌患者中通道激活率為60%，抑制其激活可使腫瘤細胞轉錄、代謝等基本生理功能受到影響，從而具有治療卵巢癌的作用。

4.3.1PI3K抑制劑 單獨使用PI3K抑制劑或與其他對卵巢癌有細胞毒性的藥物聯合用藥對治愈卵巢癌患者均具有積極作用[32]。泛PI3K對卵巢癌患者不良反應低而療效好，得到廣泛關注與研究[33]。

4.3.2Akt抑制劑 包括3類，代表性藥物為哌立福辛。哌立福辛能減少體內腫瘤細胞增殖、增大紫杉醇化療敏感性[34]。Akt抑制劑對治療耐藥性卵巢癌發揮著重要作用。

4.3.3mTOR抑制劑 分為mTORC1抑制劑和mTORC1/2雙重抑制劑。代表性藥物為替西羅莫司。聯合使用PI3K抑制劑可起到雙重抑制作用，其抑制作用在PI3K通路、mTORC1/2通路、ATP結合位點方面的作用強度相等。

4.4葉酸受體相關靶向藥物 葉酸受體α在惡性腫瘤上皮組織中過表達，且檢測葉酸受體α診斷卵巢腫瘤的靈敏度和特異度均較高[35]。癌細胞對抑制葉酸代謝的藥物敏感性較高，上皮性卵巢癌中80%表達葉酸受體α，藥物通過特異性競爭葉酸結合位點、依賴葉酸受體進入細胞內而發揮作用[36]。一項Ⅱ期臨床研究對鉑敏感復發性卵巢癌患者化療后增加使用葉酸受體抑制劑進行維持治療，總體緩解率有所提高，但葉酸受體抑制劑在Ⅲ期試驗中的效果并不顯著[37]。

4.5抗表皮生長因子受體(EGFR)藥物 在上皮性卵巢癌發生后體內EGFR從低表達變為過表達，對腫瘤發展和產生鉑類藥物耐藥性具有重要影響[38]。厄洛替尼作為抗EGFR藥物，可競爭性與三磷酸腺苷結合，阻斷由EFGR介導的下游信號傳遞通路，對腫瘤細胞期抑制生長促進凋亡作用。但對晚期耐藥復發的卵巢癌，厄洛替尼治療的ORR不足10%[39]。曲妥珠單抗和帕妥珠單抗作為抗EGFR 2藥物，作用效果也并不理想，其臨床應用價值仍有很大的探索空間。

5 免疫治療

5.1免疫檢查點抑制劑 細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4抗體作為美國食品藥品監督管理局首個批準的免疫檢查點抑制劑，單獨運用到卵巢癌患者時耐受性相較于常規療法有所提高，但并不適用于所有卵巢癌患者。聯合運用免疫檢查點抑制劑和化療時可能對鉑耐藥復發卵巢癌患者有效[40]。免疫檢查點抑制劑包括程序性死亡蛋白配體-1單抗，MATULONIS 等[41]觀察了376例進行免疫治療復發性卵巢癌的患者發現，在帕博利珠單抗單藥治療時程序性死亡蛋白配體-1高表達患者ORR為8%。單獨運用免疫治療對復發上皮性卵巢癌結果并不盡如人意，但進一步探究卵巢癌的免疫微環境，以及免疫治療與其他藥物的聯合治療方案具有很大治療前景。

5.2過繼性細胞免疫治療 是指將機體自體或同種異體的免疫效應細胞在體外培養并激活后注入體內。過繼性細胞免疫治療的種類多樣，可以是否依賴人白細胞抗原分為依賴型和非依賴型。目前，對過繼性細胞免疫治療的研究有限，想要提高療效其安全性及有效性，要關注新靶點的開發，治療策略的改善。

5.3腫瘤疫苗 指通過腫瘤相關抗原進入機體內引起主動免疫從而治療卵巢癌。腫瘤疫苗在其他腫瘤治療中具有一定優勢，但單獨應用腫瘤疫苗治療卵巢癌療效并不明顯。DAFNI等[42]整合過去20年中426例復發性或晚期患者發現，盡管治療性疫苗在ORR方面的效果不大，但顯示出相對較長的存活率和低毒性。腫瘤疫苗之后的研究更應關注其個性化與聯合用藥[43]。

6 其他療法

6.1內分泌治療 調節雌激素、雄激素、孕激素等在體內的分泌對治療復發上皮性卵巢癌均具有積極作用。卵巢癌細胞中40%～80%的雌激素受體、40%～50%的雄激素受體表達，雌激素與受體結合可促進癌細胞的存活與增殖[44]。雄激素信號通路影響腫瘤細胞的增殖、遷移與侵襲，且與化療耐藥有關[45]。孕激素結合其受體激活TNF受體超族成員6及其配體/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8通路，使腫瘤細胞凋亡，表面發生分化使其惡性轉化率降低。同時，激活體內抗腫瘤基因，抑制PIK3/Akt/mTOR信號通路的激活，使腫瘤細胞增殖、攻擊和轉移能力減弱[46]。

6.2細胞自噬 是細胞在營養供給不足時發生的逃逸效應，通過消化自身原有的組分適應外界環境的改變，從而維持營養供給。細胞自噬發生時PI3K/Akt/mTOR信號通路被激活，也是導致腫瘤發生后細胞自噬成為促進腫瘤發展的原因。在腫瘤發生早期尚未確診時細胞自噬對癌細胞具有一定抑制作用，從而抑制腫瘤早期生長。下調自噬可能會促進腫瘤的發展[47]。

6.3中醫藥治療 目前，中醫對卵巢癌的治療作用主要集中在2個方面：(1)扶正培本、祛邪攻毒的抗腫瘤作用；(2)提高患者對西醫治療的耐受性，緩解不良反應，改善患者癥狀。如益氣生髓方對上皮性卵巢癌化療后出現白細胞減少者可有效升高白細胞，縮短化療間隔，提高患者生活質量[48]。在對卵巢癌惡性腹腔積液腹腔灌注化療的過程中針灸聯合中藥不僅減少了患者腹腔積液引流次數,臨床癥狀綜合評分也有明顯改善[49]。對上皮性卵巢癌二次減瘤術后患者、化療患者進行西醫治療的同時可考慮以中醫藥進行輔助治療或姑息治療，以改善患者狀態、降低不良反應及促進術后恢復。

7 聯合治療

上皮性卵巢癌復發后上述不同治療方法聯合的精細治療更有利于患者PFS、OS的提高。其中PARP抑制劑、抗血管生成藥物、免疫檢查點抑制劑等聯合方案是近年來的研究熱點。PARP抑制劑——奧拉帕尼聯合抗血管生成藥物——西地尼布治療復發上皮性卵巢癌患者比單獨應用奧拉帕尼治療的中位PFS增加了8.3個月[50]。劉美琴等[51]在多柔比星脂質體治療鉑耐藥復發上皮性卵巢癌的研究中聯合應用抗血管生成藥物——貝伐珠單抗的實驗組患者4個化療周期后ORR與疾病控制率均高于單一用藥的對照組，通過殺死腫瘤細胞的方式減小了病灶，不良反應也可控制。

內分泌治療藥物聯合化療對卵巢癌患者也具有積極作用。王學慧等[52]對37例復發上皮性卵巢癌患者給予來曲唑聯合紫杉醇加卡鉑治療，結果顯示，實驗組患者第6、12、18、24個月平均生存率均高于對照組，ORR比對照組高14.04%。

8 小 結

復發上皮性卵巢癌的治療是惡性腫瘤治療中的難點也是熱點，盡管新型治療方案不斷研究，但患者5年生存率仍只有20%～30%[53]。滿意的減瘤手術加全身化療仍然是目前首選的治療方案，SHI 等[54]研究也表明，二次減瘤術后再行化療可比單獨化療延長PFS。鉑敏感復發及鉑耐藥復發化療治療方法組合良多，醫者應結合患者自身特性靈活調整治療方案，鉑敏感患者選擇以鉑類為基礎的聯合化療方式；鉑耐藥患者選擇非鉑類單藥聯合貝伐單抗的聯合化療方式。靶向治療通過影響卵巢癌細胞的功能、代謝、結構等方面能減少癌細胞的增殖擴散，免疫治療及內分泌治療也提供了新的治療方向。

手術、化療、放療、靶向及免疫治療等聯合方案的探索，根據患者個體情況制定更精準的治療策略，仍有很大的研究空間。如何在提高患者生存率生存時間的同時兼顧患者的生活質量均期待有更多高質量循證醫學研究。