2型糖尿病患者輕度認知功能障礙與白細胞介素-18的相關性研究

沈 立，孫麗娜，祁卉卉，顧 靜

(華東療養院老年病科，江蘇 無錫 214065)

2型糖尿病是一組以糖代謝紊亂為主要表現的臨床綜合征，可引起多組織及器官功能結構的改變。2型糖尿病患者中60%～70%存在認知功能下降[1]，輕度認知功能障礙(MCI)造成的危害相對較輕，盡早干預可延緩癡呆的發生。有研究表明，血清白細胞介素-18(IL-18) 參與了多種神經系統疾病的發生、發展，包括視神經脊髓炎譜系疾病、腦出血、多發性硬化等[2-4]。對IL-18在2型糖尿病患者MCI中的作用尚不明確。本研究通過比較IL-18在2型糖尿病患者MCI患者中的表達水平，探討了血清IL-18對2型糖尿病患者MCI的作用，旨在為臨床診治提供參考依據。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 選取2021年1-12月本院收治的2型糖尿病患者71例，根據是否存在MCI分為DM-MCI組(有MCI，41例)和DM-NC組(無MCI，30例)。本研究獲醫院醫學倫理委員會審批。

1.1.2納入標準 (1)符合2020年版《中國2型糖尿病防治指南》2型糖尿病的診斷標準，(2)簽署本研究知情同意書。

1.1.3排除標準 (1)有明確中樞神經系統疾病史(腦卒中、腦創傷、顱內感染等)；(2)先天性智力障礙；(3)已診斷為癡呆、抑郁癥及其他精神疾病者；(4)合并糖尿病急性并發癥后感染；(5)重要器官功能衰竭；(6)既往存在藥物及酒精依賴。

1.2方法

1.2.1資料收集 收集2組患者年齡、性別、糖尿病病程、學歷、吸煙史[5]、飲酒史[6]、糖尿病家族史等一般資料。測量身高、體重、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，計算體重指數(BMI)。

1.2.2實驗室檢測 采集2組患者空腹8 h以上次日晨肘靜脈血應用日立7180型自動生化儀檢測空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度膽固醇脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹胰島素(FINS)、血清肌酐(Scr)、尿酸(UA)、胱抑素C(CysC)、同型半胱氨酸(Hcy)等；采集2組患者餐后2小時靜脈血檢測餐后2小時血糖(2hPG)、餐后2小時胰島素(PINS)等；采用高效液相離子交換層析法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)；采用穩態模型評估胰島素抵抗(HOMA-IR)及胰島β細胞功能(HOMA-β),HOMA-IR=FPG×FINS/22.5，HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)；利用簡化MDRD公式計算腎小球濾過率(GFR)=186×Scr-1.154×年齡-0.203×(0.742女性)。采用酶聯免疫吸附測定IL-18水平，試劑盒購于聯科生物技術有限公司，批內、批間變異系數均小于10%。

1.2.3篩查MCI 采用蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[7]初篩MCI者，MCI判定標準為MoCA 22～26分(教育年限小于或等于12年加1分)，主觀感覺存在記憶力減退，病程3個月以上，非癡呆者，排除特定因素所致認知功能障礙。

2 結 果

2.12組患者一般資料、生化指標及IL-18水平比較 DM-MCI組患者中男24例，女17例；年齡48～70歲，平均(62.20±6.17)歲。DM-NC組患者中男21例，女9例；年齡43～72歲，平均(54.13±7.68)歲。2組患者性別、BMI、SBP、吸煙、飲酒、FPG、2hPG、FINS、PINS、HOMA-IR、HOMA-β、TG、TC、LDL-C、HDL-C、CysC、UA、Hcy、文盲、初中、大學及以上、糖尿病家族史比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；2組患者年齡、糖尿病病程、DBP、HbA1c、GFR、小學、高中、IL-18水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料、生化指標及IL-18水平比較

續表1 2組患者一般資料、生化指標及IL-18水平比較

2.2IL-18與各指標的相關性 IL-18與年齡、糖尿病病程、FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR均呈正相關(P<0.05)，與HOMA-β、PINS、HDL-C、GFR均呈負相關(P<0.05)。見表2。

表2 IL-18與各指標的相關性

2.32型糖尿病患者MCI的影響因素 矯正年齡、病程因素后,IL-18是2型糖尿病患者MCI的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 2型糖尿病患者MCI的影響因素

3 討 論

有研究發現，糖尿病是認知功能障礙和癡呆的獨立危險因素，認知功能障礙是2型糖尿病患者慢性并發癥之一[8]。2型糖尿病患者認知功能障礙可能與炎性反應，神經遞質、神經營養因子變化、糖基化終末產物升高等有關[9]。IL-18 是一種由單核-巨噬細胞產生的細胞因子，能激活體內多種炎性細胞因子，參與免疫調節，其水平高低可作為體內慢性炎癥的標志。血清IL-18水平升高與HOMA-IR和2型糖尿病均有關，在各種炎癥因子中、高水平IL-18是2型糖尿病的獨立危險因素[10]。有學者認為，2型糖尿病患者體內存在的高血糖狀態可通過氧化應激作用使IL-18生成增多，形成一種慢性炎癥狀態，而相反IL-18水平升高又可造成HOMA-IR，進而使患者體內糖代謝發生紊亂，形成高血糖狀態，最終成為一種惡性循環[11]。

近年來，有研究表明，IL-18在神經退行性疾病的發生、發展中也發揮了某種作用[12]。IL-18相關的炎癥途徑可能參與了導致認知功能障礙的致病過程[13]。有研究表明，MCI患者血漿IL-18水平明顯升高[14]。KUMAR等[15]發現,IL-18可預測心肺轉流術后患者認知功能障礙。在嚙齒動物模型中的研究結果也顯示，IL-18可能參與大腦的永久性修改，包括漸進的神經退化和認知功能障礙[16]。本研究結果顯示，2型糖尿病MCI患者IL-18水平更高，差異有統計學意義(P<0.05)；IL-18水平與糖尿病病程、FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均呈正相關(P<0.05)，與HOMA-β、PINS均呈負相關(P<0.05)，與上述的研究結論一致。本研究矯正年齡、病程因素后IL-18是2型糖尿病患者MCI的獨立危險因素，與SZEMAN等[17]研究結果一致。

大量研究均表明，年齡是認知功能障礙的重要因素，年齡的增長可降低多巴胺神經傳遞有效性，影響額葉紋狀體系統功能，從而減退認知功能[18]。本研究結果也顯示，2型糖尿病MCI患者年齡明顯升高，且與IL-18呈明顯正相關，但二者之間的可能聯系機制目前尚缺乏文獻報道。有研究表明，IL-18與血脂指標異常相關[19]，而CHRISTIAN等[20]研究表明，IL-18與血脂代謝異常的聯系非常微弱。本研究結果也顯示IL-18與HDL-C呈弱負相關。文化程度低是2型糖尿病患者MCI的危險因素，文化水平高對認知功能損害具有保護作用[21]。本研究結果顯示，2型糖尿病MCI患者中小學學歷者明顯增加，而高中學歷者明顯減少，可能與教育程度高者主要以腦力活動為主，大腦神經細胞活躍性較高，從而減少了認知功能損傷。本研究還探索了吸煙、飲酒在2型糖尿病患者MCI中的作用，結果顯示，2組患者吸煙、飲酒率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，目前也尚未發現吸煙、飲酒與2型糖尿病患者MCI的關系的文獻報道，期待在后續的研究中會有新的發現。

2型糖尿病患者MCI受多種因素的影響，IL-18相關的炎癥途徑在認知功能退化的過程中可能發揮了重要作用，后期尚需要更多的基礎和臨床研究明確IL-18在2型糖尿病患者MCI中的作用，盡早識別和干預MCI的發生，提高2型糖尿病患者的生活質量。