超阿替普酶溶栓時間窗4.5～6.0小時急性腦梗死尿激酶溶栓療效研究

杜興梅，唐妍妍

(永州市中心醫院神經內科/吉首大學醫學院，湖南 吉首 416000)

腦血管疾病是嚴重危及人類健康的一類疾病，急性腦梗死(ACI)占急性腦血管病的80%[1]。快速恢復缺血半暗帶的血液供應是治療ACI患者的關鍵，藥物快速開通血管方法之一是進行靜脈溶栓，在腦灌注成像識別的未顯影患者中急性缺血性腦卒中4.5～9.0 h靜脈溶栓仍然有效[2]。目前，國內外指南予以4.5 h內阿替普酶靜脈溶栓進行了最高推薦[3]，6.0 h內給予尿激酶在國外指南中無推薦，依據為我國“九五”攻關課題支持[4-5]，尚未在國際上被采用，還需大樣本及高質量隨機臨床試驗證實。本研究回顧性分析了168例發病4.5～6.0 h的超阿替普酶靜脈溶栓時間窗接受尿激酶溶栓治療的ACI患者的療效及安全性，旨在為治療超阿替普酶時間窗的ACI患者提供參考依據。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料 選取2017年6月至2020年10月本院收治的發病4.5～6.0 h的ACI患者168例，按不同治療方法分為治療組和對照組，每組84例。治療組患者中男55例，女29例；平均年齡(67.01±8.67)歲。對照組患者中男60例，女24例；平均年齡(63.60±9.67)歲。2組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.1.2納入標準 (1)發病4.5～6.0 h并符合靜脈溶栓的ACI患者；(2)出現神經功能缺損的患者；(3)年齡18～80歲；(4)通過1次CT或磁共振成像檢查確診者；(5)簽署本研究知情同意書。

1.1.3排除標準 (1)既往有顱內出血、顱內腫瘤等疾病；(2)頭顱CT、磁共振成像檢查提示腦出血或大面積ACI患者；(3)近2周內給予手術治療者；(4)24.0 h內使用過低分子肝素進行治療，以及48.0 h內使用新型抗凝藥物(達比加群、阿曲加班、利伐沙班)等，已使用抗凝藥物者且國際標準化比值大于1.7或凝血酶原時間大于15 s；(5)有急性出血傾向患者，顱內及其他重要臟器嚴重受損者；(6)血壓大于或等于180/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血糖低于2.8 mmol/L或高于22.22 mmol/L。

1.2方法

1.2.1治療方法

1.2.1.1治療組 使用尿激酶靜脈溶栓治療[6]，靜脈滴注100萬IU或150萬IU注射用尿激酶配制注射用滅菌生理鹽水或5%葡萄糖溶液100 mL，30 min內滴完，溶栓治療24.0 h中密切關注患者生命體征，并仔細觀察患者有無頭痛、惡心、嘔吐等，若考慮患者發生病情變化應立即復查頭顱CT，溶栓治療24.0 h后頭顱CT檢查結果顯示未見顱內出血則給予口服阿司匹林腸溶片或氯吡格雷片抗血小板聚集治療。

1.2.1.2對照組 入院后立即給予口服抗血小板聚集治療[7]。

1.2.2觀察指標 (1)采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)[8]評估2組患者臨床療效，以及入院時、治療后24 h、(7±2)d、出院當天神經功能缺損程度，NIHSS分值為0～42分。無效為NIHSS評分降低40%以內[6]，臨床癥狀未見緩解，甚至加重；有效為NIHSS評分降低40%～90%；顯效為NIHSS評分降低90%以上,臨床癥狀完全消失。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%[6]。NIHSS評分越高表示腦神經系統受損越嚴重。(2)應用改良Rankin量表(mRs評分，6分制)[9]評估2組患者出入院時神經功能，mRs評分越低表示神經功能恢復越好。應用Barthel指數(BI)評估2組患者出入院時日常生活能力，分數越高表示生活自理能力恢復越好。(3)觀察2組患者并發癥發生情況，包括顱內出血、牙齦出血、血尿等。

2 結 果

2.12組患者臨床療效比較 治療組患者總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較[n(%)]

2.22組患者入院時，治療后24 h、(7±2)d，出院當天NIHSS評分比較 2組患者入院時NIHSS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；2組患者治療后NIHSS評分均明顯下降，且治療組患者治療后24 h、(7±2)d，出院當天NIHSS評分均明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者入院時，治療后24 h、(7±2)d，出院當天NIHSS評分比較分)

2.32組患者出入院時mRs評分比較 2組患者入院時mRs評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；2組患者出院時mRs評分均明顯降低，且治療組出院時患者mRs評分明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者出入院時mRs評分比較分)

2.42組患者出入院時BI比較 2組患者入院時BI比較，差異無統計學意義(P>0.05)；2組患者出院時BI均明顯提高，且觀察組患者出院時BI明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者出入院時BI比較

2.5相關影響因素logistic回歸模型分析 性別、年齡、吸煙、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、高血壓、冠心病是影響ACI患者尿激酶靜脈溶栓療效的危險因素(P<0.05)，三酰甘油與ACI患者預后無關(P>0.05)。見表5。

表5 相關影響因素logistic回歸模型分析

2.62組患者并發癥發生情況比較 治療組患者中發生顱內出血5例，牙齦出血3例，再灌注1例，并發癥發生率為10.71%；治療組患者中發生顱內出血2例，血尿1例，并發癥發生率為3.57%。2組患者并發癥發生率比較，差異無統計學意義(χ2=6.086，P>0.05)。

3 討 論

ACI是急性腦血管病患者永久性殘疾的主要原因[9]。對ACI患者而言，時間就是生命，靜脈溶栓治療已被認為是目前最重要的有效治療措施[11-13]，而且有研究認為，4.5～6.0 h是有效搶救缺血半暗帶組織的重要治療時間窗[11-13]，對患者預后具有非常重要的臨床意義。尿激酶是常用的溶栓藥物,是從一些經過人體腎臟培養的組織中所提取出來的一種酶活性蛋白質，可以有效激活纖維蛋白酶原,降解纖維蛋白凝血塊，抑制二磷酸腺苷誘導血小板聚集,提高二磷酸腺苷酶活性,促進血栓快速溶解[11-13]，疏通阻塞的腦血管,快速、有效地搶救嚴重缺血的腦組織，使損傷的神經細胞及腦組織得到最大限度的修復[11-13]。

本研究結果顯示，治療組患者總有效率明顯高于對照組,說明尿激酶治療的療效優于常規抗血小板聚集。BOUREKAS等[19]研究表明，人體將發生一系列生理變化，包括大腦損傷后釋放大量氧自由基，導致細胞膜和細胞器受損，并導致神經細胞大規模死亡。如果能實施及時、有效的治療，可以促進缺血半暗帶的血液循環，恢復缺血組織的功能。劉暖林等[20]研究表明，尿激酶靜脈溶栓治療組患者不同時間點NIHSS分數下降輻度均比對照組更大，差異均有統計學意義(P<0.05)，說明尿激酶靜脈溶栓能顯著促進患者神經功能的恢復。本研究結果顯示，治療組患者BI高于對照組,mRS評分低于對照組,說明早期尿激酶溶栓治療比常規抗血小板聚集藥物治療效果更好，能有效改善患者日常生活適應能力。本研究相關影響因素logistic回歸模型分析結果顯示，年齡是影響ACI患者尿激酶靜脈溶栓療效的危險因素之一。繼發于超早期靜脈溶栓治療的顱內出血轉化是臨床醫師最關心的問題。ZENG等[21]研究表明，尿激酶靜脈溶栓后出血并發癥發生率為9.4%。BAO等[22]發現，接受尿激酶治療的患者出血頻率較低；然而本研究結果顯示，發病4.5～6.0 h接受尿激酶治療的84例患者中發生顱內出血5例。鑒于上述發現，建議對一些未能在4.5 h內接受靜脈溶栓治療的ACI患者考慮將6.0 h使用尿激酶作為有效選擇。

尿激酶因價格低廉，治療時間窗相對較長，在我國被廣泛使用，尤其是地市級以下醫院，但尿激酶靜脈溶栓對ACI患者的作用目前在國際上仍存在爭議[23-24]。在臨床實踐應用中只有中國和日本[25]使用尿激酶靜脈溶栓治療ACI患者。本研究結果顯示，對發病4.5～6.0 h的ACI患者需評價風險和獲益，在排除絕對禁忌證后應積極給予尿激酶靜脈溶栓治療，對尿激酶的治療有效性及安全性進行評價將能更好地用于指導其臨床治療。

本研究不足之處：(1)參閱相關文獻發現，針對發病4.5～6.0 h的ACI應用尿激酶的臨床療效及安全性評價的研究較少見。(2)本研究為回顧性分析，樣本量有限。因此，尚需大樣本量、前瞻性研究為尿激酶溶栓應用的安全性及有效性提供更多的循證醫學依據。