成人Still病繼發噬血細胞綜合征致急性肝衰竭1例

劉廣志

患者王某，青年女性，23歲，既往體健，因“發熱、皮疹、咽痛20 d”于2020年4月6日入住濰坊市中醫院風濕免疫科。患者20 d前無明顯原因出現發熱，體溫最高38.5 ℃，無寒戰，伴咽痛、全身關節疼痛，第二天出現全身紅色皮疹，無咳嗽、咳痰，無腹痛、腹瀉，予當地診所靜滴“頭孢曲松、左氧氟沙星”等藥物，效果差，遂收入院。癥見：發熱，咽痛，全身紅色皮疹，全身關節疼痛，無咳嗽、咳痰，無腹痛、腹瀉，無尿頻、尿痛，食欲差，睡眠可。入院后行相關檢查：血常規示：WBC 18.61×109/L、N 16.21×109/L、PLT 230×109/L、血紅蛋白120 g/L，CRP 35 mg/L，血清鐵蛋白>2 000 μg/mL，血生化指標：ALT 352 U/L，AST 220 U/L，ALP 260 U/L，GGT 280 U/L，TBil 70 μmmol/L，降鈣素原正常，巨細胞、EB 病毒抗體陰性，抗核抗體譜、抗CCP抗體、類風濕因子陰性，CEA、AFP、CA199陰性，血脂正常，凝血四項正常，甲狀腺功能正常，血清銅藍蛋白正常，病毒性肝炎系列陰性。胸+全腹部+盆腔CT示：脾大。骨髓穿刺活檢未見明顯異常。查體：全身可見紅色皮疹，咽部扁桃體無腫大，脾肋下2 cm可及。結合病史及化驗考慮成人Still病，予甲強龍聯合甲氨蝶呤治療。患者發熱、皮疹、咽痛等癥狀逐漸好轉，血常規白細胞下降至正常，復查肝功能仍異常，ALT 450 U/L，AST 260 U/L，ALP 260 U/L，GGT 300 U/L，TBil 70.5 μmmol/L，風濕科醫師考慮不除外甲氨蝶呤引起肝損傷，故停用甲氨蝶呤，單用激素治療。后患者復查肝功能較前好轉，其他癥狀消失，于2020年4月30日出院，口服潑尼松維持治療。出院后患者逐漸出現乏力，皮膚鞏膜黃染，5月7日又出現發熱，意識稍模糊，5月10日入住我科。完善檢查示：血常規WBC 2.1×109/L，PLT 50×109/L，血紅蛋白89 g/L，CRP 15 mg/L，血清鐵蛋白>2 000 μg/mL，血生化指標：ALT 1 080 U/L，AST 560 U/L，ALP 220 U/L，GGT 180 U/L，Alb 27.0 TBil 220.8 μmmol/L，DBil 123.6 μmmol/L，血肌酐160 μmmol/L，凝血酶原時間28 s，凝血酶原活動度32%。EB病毒DNA<500，病毒性肝炎系列陰性，降鈣素原正常，甘油三酯高(12.5 mmol/L)。腹部CT示：脾大。復查骨髓穿刺：可見吞噬細胞及吞噬血細胞現象。查體：精神差，意識稍模糊，記憶力、計算力下降，身目重度黃染，脾肋下2 cm可及。診斷為：(1)急性肝衰竭；(2)噬血細胞綜合征；(3)成人Still病。予保肝、營養支持、輸白蛋白、血液制品、繼續應用甲強龍及對癥處理。經治療患者意識不清逐漸加重，轉入我院ICU行人工肝治療，后患者出現呼吸困難，行氣管插管呼吸機輔助呼吸。病情仍加重，化驗肝功能、凝血仍差，血常規WBC 1.5×109/L，PLT 19×109/L，血紅蛋白85 g/L。5月17日轉入山東大學齊魯醫院ICU繼續治療，期間出現肺部真菌感染，考慮曲霉菌感染，予伏立康唑口服。5月26日脫離呼吸機，5月27日意識轉清，6月17日轉回我院感染科。經治療患者病情好轉，血細胞、鐵蛋白恢復正常，肝功能基本恢復正常，肺部感染好轉，于2020年6月27日出院。囑繼續予潑尼松、甲氨蝶呤、伏立康唑(3個月后停)口服，并風濕科隨診。1個月前復查相關指標正常，患者病情穩定。

討論成人Still病(AOSD)好發于青少年，是一種病因不明的以高熱、皮疹、關節炎或關節痛為主要臨床表現，并伴有肝、脾腫大，血粒細胞增高等系列受累的一種臨床綜合征。該病可發生嚴重的并發癥如急性肝功能衰竭、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)或噬血細胞綜合征等[1]。其診斷參照日本Yamaguch標準。該患者入院時發熱超過1周，典型皮疹、關節痛，白細胞18.61×109/L、咽痛、脾大、血清鐵蛋白增高，類風濕因子及抗核抗體譜陰性，且排除了血液、腫瘤、感染性疾病等，符合診斷標準。治療上應用糖皮質激素、免疫抑制劑、免疫球蛋白、生物制劑等可取得良好效果。該患者前期應用甲強龍和甲氨蝶呤治療，但復查血生化指標發現肝功能損害略加重，遂停甲氨蝶呤，單用激素治療，導致Still病病情控制不佳，是發生繼發噬血細胞綜合征及導致急性肝衰竭的因素。目前研究發現，單核-巨噬細胞活化是AOSD 發病的重要環節，活化的單核-巨噬細胞生成大量細胞因子，參與疾病的發生、發展，若病情控制不佳，會發生噬血細胞綜合征[2]。噬血細胞綜合征(HPS)是一組多種致病因素導致活化的淋巴細胞和組織細胞增生，分泌大量炎癥性細胞因子所引起發熱、肝脾腫大、肝功能異常、凝血障礙和全血細胞減少為表現的兇險的綜合征。該患者5月10日第二次入院時發熱、全血細胞減少、脾大、鐵蛋白高、甘油三酯升高，骨髓穿刺可見吞噬細胞，符合HPS-2004年診斷標準。其中繼發HPS最常見。繼發性噬血細胞綜合征可由感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等引起[3]。在感染因素中，EB病毒感染最為常見。該患者完善骨髓穿刺除外惡性血液病，且行EB病毒抗體檢測、EB病毒DNA檢測均陰性，故此患者為HPS繼發噬血細胞綜合征。成人Still病合并肝損傷臨床上較常見，原因可能與疾病的變態反應有關，肝損傷多發生于疾病的急性期，暴發性肝衰竭也有發生[4]。也有學者[5]對患者肝組織進行活檢發現：未見到肝壞死及壞死后表現，進一步說明隨著病情好轉，肝損傷逐漸緩解，一般無慢性病變。該患者發病急驟，病情兇險，但經積極治療，恢復也較快，符合報道。總之成人Still病急性期治療要及時規范，警惕發生噬血細胞綜合征及并發肝衰竭。