肝硬化并發感染的機制研究現狀

王希 譚善忠

肝硬化指各種致病因素導致的慢性肝臟疾病歷經炎癥、肝星狀細胞的激活、彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內外血管增殖等，逐漸發展而來的終末期器質性疾病[1]。在全球致命性疾病中肝硬化排名第14[2]。肝硬化患者容易并發感染，這也是肝硬化患者死亡的常見原因。有文獻顯示，39.7%的肝硬化病人可并發各種感染[3]，并發感染則易發生感染性休克，隨之進展可伴隨多器官功能衰竭，導致肝細胞受損、肝功能障礙進一步加重，最終進展為肝衰竭而死亡[4]。肝硬化并發感染涉及多種機制，本文總結近年來肝硬化并發感染機制研究的相關進展，以期為臨床上防治肝硬化并發感染、改善肝硬化預后提供新思路。

一、肝硬化致肝功能損傷與機體免疫

肝臟與機體免疫聯系緊密，晚期肝硬化臨床上可表現為發生感染的易感性增加以及并發敗血癥后預后較差[5-6]。

免疫介導的炎癥機制在肝硬化的發病機制中發揮重要作用，肝硬化和門脈高壓反過來同樣會導致免疫細胞的激活失調和免疫損傷[7]。白細胞介素(interleukin,IL)-2由T細胞或T細胞系產生，可參與CD4+T細胞和CD8+T細胞的增殖、存活和分化，同時也與B細胞、NK細胞和中性粒細胞的增殖和增強細胞因子的產生有關，在免疫系統中起著重要的作用[8]。肝硬化失代償期患者血清中IL-2含量可顯著增高，外周血中的的IL-2可通過上調轉錄因子Blimp-1使其作用于TCF-1，Blimp-1從而抑制TCF-1的表達，損害濾泡輔助性T(Tfollicular helper,Tfh)細胞的分化。而Tfh細胞是體液免疫的中心所在，可促進生發中心中B細胞成熟,產生高親和力自身抗體[5, 9]。在Dirchwolf等的實驗研究中，分析了基線條件下失代償肝硬化患者和正常人外周血單核細胞中促炎細胞因子的產生，發現了肝硬化患者的單核細胞自發產生幾種細胞因子(IL-2、TNF-α，IL-6，IL-8，MCP-1)，而正常單核細胞僅分泌少量IL-8和IL-6，提示肝硬化存在潛在的促炎表型。更重要的是，該實驗納入的所有肝硬化患者均無明顯感染跡象。肝硬化患者的促炎細胞因子和化療吸引因子較對照組增加，且隨著肝硬化的進展而呈現較高的值[10]。

另外Mouillaux等發現T細胞(抗原)受體(T cell receptor,TCR)激活后，可共表達PD-1但功能受損的HLA-DR T細胞在肝硬化患者外周血中含量增多[11]。Lebossé等研究中證明了肝硬化患者的HLA-DR+CD8+T細胞富集，其細胞表面免疫檢查標記分子(PD-1、CTLA-4和TIM-3)表達隨之升高，由此明確提示了肝硬化患者T細胞功能缺陷，易于并發感染[6]。

二、肝硬化致門靜脈高壓與機體免疫

在近年的研究中，眾多學者將腸和肝臟之間的緊密雙向關系歸納為腸-肝軸。在解剖結構上，門靜脈與從內臟器官和腸道排出的血流相連，這就使得腸道內的細菌可通過門靜脈循環側枝進入到體循環血液系統中，引發全身性感染[12-13]。

肝硬化失代償期特征性的臨床表現就是門靜脈高壓。研究發現，門靜脈高壓可使腸黏膜屏障功能降低，腸壁通透性增高，存在于腸腔內的致病菌等通過淋巴或者門靜脈循環系統而引發嚴重感染等[14]。長期門靜脈高壓時門靜脈循環中血流阻力大，會損害微循環血管，促進新生血管的生成，同時門靜脈內的血液會反流回腸系膜微循環中，腸道內的細菌隨血流進入門脈系統[15]。Dinesh等研究發現，對雄性SD大鼠通過部分門靜脈結扎術構建門靜脈高壓大鼠模型。可在血流動力學水平上觀察到脂多糖(LPS)顯著影響肝內竇功能，導致肝內血管阻力增加，從而加重門靜脈高壓。這一實驗證實了肝硬化發生時細菌所含的脂多糖等內毒素可使腸系膜微血管的通透性增高，加重門靜脈高壓[16]。另外肝硬化門靜脈高壓導致腸道菌群失調后，也可促使肝臟細胞高表達l型強力干擾素，此種干擾素可調節肝髓樣細胞產生高濃度的IFN。并且IFN受體信號轉導又可誘導IL-10的產生增加，從而激活細胞漿模式識別受體，破壞抗菌免疫，喪失對感染的控制和增加感染相關的死亡率[17]。因此對肝硬化患者可及早關注其門靜脈壓力，進行密切監測，減少感染的發生。

三、肝硬化致脾功能亢進與機體免疫

脾臟參與體內細胞和體液免疫，在維護機體免疫功能方面起著不可或缺的作用。肝硬化門靜脈高壓往往在早期就可表現出脾大的特征，而脾大發生后又可伴隨著脾功能亢進。脾大和脾功能亢進可進一步影響機體免疫功能，加重肝硬化的發展[18]。腸道致病菌可經門靜脈側支循環游走在全身血液系統中，當致病菌經過脾臟時，被脾臟攝取，隨后經代謝產生的抗原可刺激脾臟中的單核-巨噬細胞大量增生，激活NF-κB p65、p52和c-Rel，進一步加重脾功能亢進，外周血可表現出血小板和白細胞計數降低，由此誘發感染[19-20]。

Nomura等發現，丙型肝炎引發的肝硬化患者進行脾切除手術后，采集其肝臟、脾臟及外周血標本，經免疫組織學及流式細胞術分析可知，與對照組相比，脾切除后肝硬化患者外周血中CD8+T細胞數量增加，CD4+T細胞/CD8+T細胞較對照組升高，脾切除可誘發較高的肺炎發生率，表明脾切除后肝硬化患者免疫功能受到一定的影響，與保留脾臟的對照組相比更易發生感染[21-22]。但在紀泛撲等[23]的研究中，采用流式細胞術對研究對象的外周血淋巴細胞亞群進行檢測，發現與對照組相比，術前肝硬化患者的NK細胞及CD56dim細胞亞群明顯降低，CD4+T細胞升高,CD8+T細胞降低,CD4+/CD8+比值升高。脾切除術后肝硬化患者較對照組的外周血中CD3-、CD56+、CD16+及NK細胞計數明顯較術前升高,CD56dimNK細胞亞群百分率較術前明顯升高,CD56brightNK細胞百分率明顯降低，CD4+/CD8+比值降低。這一研究也表明，脾切除后可影響CD16+、NK細胞的等數量來改變機體的細胞免疫。

四、合并其他疾病

糖尿病在肝硬化患者中很常見，并可增加感染發生的風險。Elkrief等的研究中，在基線條件下對348例肝硬化和丙型肝炎患者分析總結，指出DM患者的感染風險增加了三倍，進一步支持了這一觀點[24-25]。肝硬化患者在肝功能失代償期白蛋白消耗增多、合成少于代謝消耗，故常可伴隨低蛋白血癥。肝硬化患者由于門體分流及肝功能障礙，無法徹底清除從腸道移位的細菌及細菌毒素，這也與機體內白蛋白含量減少有一定關系。有研究表明，白蛋白可通過發揮其抗炎和抗氧化應激的特性來緩解肝硬化合并肝腎綜合征的發展。另外，年齡、Chlid評分、合并慢性阻塞性肺炎等都與肝硬化合并感染的發生有關[26]。

綜上，肝硬化易并發感染，但預防感染需要考慮很多因素，如肝靜脈壓力梯度測量門靜脈高壓的方法操作風險大、費用高、不能動態實時監測；脾功能不易監測；影響預后的基礎性疾病等，這些因素均妨礙對肝硬化并發感染采取及時有效的預防措施。對肝硬化并發感染的機制及影響因素的深入研究將有助于預判感染，及時針對性處理、方可明顯降低肝硬化死亡率。