肝硬化患者中急性腎損傷的代謝組學研究

宦紅娣

急性腎損傷(AKI)是指由多種病因、多種危險因素引起的腎功能快速下降的復雜臨床綜合征。肝硬化患者發生AKI的風險高，患者短期生存率低，醫療花費高[1]。幾乎一半的患者在住院期間發生AKI，近20%的AKI在院內發生[2]。大多數肝硬化患者的AKI與內臟動脈血管舒張、有效循環容量減少和腎臟灌注不足導致的潛在循環功能障礙有關。然而，諸多證據表明，全身炎癥、氧化應激和線粒體功能障礙在器官功能衰竭(包括AKI)中也有重要作用[3]。AKI的早期識別和治療至關重要，因為血清肌酐(SCr)較高者生存率低，血管收縮劑和白蛋白治療肝腎綜合征(HRS)-AKI的反應低[4]。血清肌酐受多種因素，如性別、年齡、肌肉質量、藥物等影響，敏感性、特異性較差，不是AKI早期診斷的理想生物標志物，尤其是肝硬化患者[5]。2015年國際腹水俱樂部(IAC)提出AKI新的診斷標準，定義血清肌酐(SCr)在48 h內增加≥0.3 mg/dL(≥26.5 μmol/L)或SCr升高至≥基線(或已知7 d內)的1.5倍。因此，目前不需要特定的SCr閾值就可以及時識別和治療AKI。根據SCr的增加比例，AKI可分為3期，不同分期AKI的預后和表型不同，目前廣泛應用于判斷AKI的預后和起始治療[6]。AKI的誘因和觸發因素包括肝腎功能紊亂、腹水、靜脈曲張出血和細菌感染等[7-8]，肝硬化急性失代償的臨床過程存在異質性，目前除了臨床特征和誘發因素外，尚無AKI的特定預測因子。

代謝組學是組學領域的最新學科，是指采取非靶向測量、定量分析一個給定的細胞、組織、器官、生物體液中所有小分子代謝物的含量[10]。通過質子技術核磁共振、磁共振波譜、氣相色譜-質譜聯用技術、液相色譜-質譜聯用技術、質譜成像、高效液相色譜法結合電化學檢測、毛細管電泳等技術分離和鑒定代謝產物[11]，檢測代謝產物隨時間的改變，結合有效的模式識別方法進行定性、定量和分類，并將這些代謝信息與病理生理過程中的生物學事件關聯起來，從而了解機體生命活動的代謝過程。相較于基因組學、轉錄組學和蛋白質組學，代謝組學具有代謝產物種類少、預測發生的生物過程最準確、樣本容易獲得的優勢。

色氨酸代謝產物包括犬尿酸、鄰氨基苯甲酸鹽、喹啉、吡啶甲酸酯等，可由飲食中色氨酸產生，在肝臟[12]或腎臟轉換成犬尿酸[13]。嚙齒類動物腎衰模型中腎臟產生犬尿酸增加，導致線粒體功能障礙，引起神經、血管和脂質代謝紊亂[14,15]。Bajaj等[16]選取來自北美終末期肝病協會(NACSELD)11個中心的肝硬化患者，采用高效液相色譜串聯質譜法分別檢測入院時血清(602例)和尿液(435例)中的代謝產物水平。結果發現，留取血清的602例患者中218例發生AKI，其中179例(82%)≥AKI 2期，80例需透析治療。與未發生AKI患者相比，AKI者肝硬化程度更重，腹水和肝性腦病發生率更高，過去6個月內住院次數較多，血清尿毒癥毒素(2,3-二羥基-5甲硫基-4-戊酸DMTPA、N2-N2二甲基鳥苷、尿苷/假尿苷等)、色氨酸/酪氨酸代謝物(犬尿酸、8-甲基犬尿酸、喹啉等)水平升高，提示肝硬化伴AKI患者存在色氨酸-犬尿氨酸途徑和轉硫途徑的活化，喹啉酸是犬尿氨酸途徑的下游產物，在實驗模型和危重患者中已證實與AKI的風險相關[17]；后者提示發生氧化應激時可以增加抗氧化劑谷胱甘肽和?；撬岷铣蓙響獙?。這些代謝特征與慢加急性肝功能衰竭(ACLF)患者中觀察到的相類似[18]，提示代謝紊亂發生在器官功能衰竭(如AKI)之前。AKI需透析患者的血清支鏈氨基酸水平較低，半胱氨酸、色氨酸、谷氨酸、DMTPA水平較高。留取尿液的435例患者中164例發生了AKI，其中139例(79%)≥AKI 2期)，61例需透析治療。與未發生AKI的患者相比，其ACLF發生率較高，住院時間更長，死亡率更高。

在臨床變量中增加代謝物這一變量，如尿毒癥毒素、色氨酸/酪氨酸代謝物，提高了預測這些患者發生AKI和需要腎臟替代治療(RRT)的能力。血清代謝物預測AKI的AUC為0.91，而尿液代謝物為0.88，預測透析上血清代謝物的AUC為0.93，尿液為0.91。S-腺苷蛋硫氨酸是S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)和胱硫醚的前體，其代謝產生甲硫腺苷(DMTPA前體)。血清胱硫醚與AKI的發生有關，與是否需要透析無關，而血和尿中SAH水平是AKI及透析的強有力預測因子。Claria等[19]也證實ACLF發生腎功能衰竭時，色氨酸代謝物濃度升高的患者死亡率更高。

該研究有兩個重要意義，首先，使用這些代謝物可以改善有AKI風險患者的分層，有助于區分哪些患者應密切監測肌酐和尿量，哪些患者可能需要重癥監護病房或RRT，此外，這些患者可能成為未來旨在預防AKI的臨床試驗的目標人群。既往研究常因患者的異質性而產生相互矛盾的結果。第二是對代謝物病理生理變化的理解。事實上，在"組學"研究中，代謝組學直接反映了細胞/組織的潛在生化活性，最能代表疾病的分子表型。這些代謝途徑可以作為研發預防和治療肝硬化患者AKI新藥物的靶點。代謝組學有助于鑒定AKI中可能存在的異常的代謝途徑、探索藥物治療的新靶點。在HRS-AKI中，僅35%～50%的患者對血管收縮劑和白蛋白有反應[20]，這種組合治療可改善循環功能障礙，但對炎癥、氧化應激和線粒體功能障礙無效。

該研究存在一定的局限性：(1)無法識別哪些代謝物與AKI表型相關，未來的研究應明確不同的AKI表型是否具有不同的代謝物；(2)未與其他生物標志物，如全身炎癥，氧化應激和腎小管損傷等進行比較；(3)研究結果需進一步驗證。不幸的是，代謝物的測試成本高昂、耗時，很難在臨床實踐中使用，應簡化血尿代謝產物評估工具以供日常使用。

未來應致力于發掘有助于識別AKI易感性及對治療有反應的生物標志物，代謝組學可能有助于預測和診斷，從而為肝硬化和AKI患者提供更好的預防和(或)早期干預策略。因此，未來的研究應著重于明確易患AKI患者的代謝變化機制。總之，該研究為肝硬化AKI患者的病理生理機制提供了新的見解，并提供了一種有前途的新策略，有助于識別有發生AKI風險的患者。