非酒精性脂肪性肝病基礎研究及管理對策

謝揚 范建高

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以顯著肝細胞脂肪變為主要病理特征的慢性代謝應激性肝病，疾病譜包括非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌。NAFLD是胰島素抵抗綜合征的肝臟表型，與代謝綜合征組分和2型糖尿病(T2DM)關系密切，NAFLD患者51.34%合并肥胖、22.51%合并T2DM、69.16%合并高脂血癥[1]。在全球代謝性疾病患病率持續攀升的背景下，NAFLD也呈全球化流行趨勢，普通成年人口NAFLD患病率高達25%以上[1-2]。NASH是NAFLD的嚴重類型，12%～25%的NAFLD患者處于NASH階段，可進展為肝纖維化和肝病不良結局[1- 2]。NASH是當前全球肝癌發病人數和死亡人數增長最快的慢性肝病[3]。多項大樣本長時間的隊列研究顯示，肝纖維化是唯一與NAFLD患者肝病死亡或肝移植需求的肝臟病理特征[4]。然而，NASH及其相關肝纖維化的治療缺乏有效手段。因此，當前需要早期發現并及時治療NAFL從而預防NASH和肝纖維化，加強NAFLD特別是NASH和肝纖維化進展的基礎研究和臨床轉化研究，并在臨床診療實踐中重視NAFLD相關專科的交流合作和創建多學科診療團隊。此外，在政策層面上也需增加對NAFLD相關研究和管理的關注和支持，并爭取將NAFLD納入地方或國家層面的慢病管理計劃中。

一、NAFLD的病因學研究需加強內在聯系

隨著基礎研究的突飛猛進，近年來對NAFLD病因和發病機制的理解不斷深入，從1998年以肝細胞脂肪變和肝損傷因素為基礎建立的“二次打擊”學說，到如今涵蓋遺傳易感、表觀遺傳學、環境危險因素以及分子生物學等在內的廣泛的病因學研究。然而，在病因學研究越來越全面的背景下，研究層次單一、研究整體扁平化的問題日趨突出。現有的大多數研究僅著眼于單個因素與NAFLD的聯系，而忽視不同因素之間相互作用的復雜內在聯系。由于實驗設計和研究批次差異等問題，即使對既往研究進行系統回顧也無法獲得滿意結果，某些研究結果甚至相互矛盾，以致無法綜合分析不同的病因研究結果。

最近，一項來自217例西班牙裔脂肪肝高危人群的隊列研究為我們提供了一個良好范例[5]。振動控制瞬時彈性成像(FibroScan)檢測發現，144例(66.7%)有脂肪肝，28例(13.0%)有肝纖維化。腸道微生物結構和宏基因組測定顯示，肝纖維化患者腸道富含普雷沃菌屬、霍德曼氏菌屬、梭菌科等免疫原性共生體，但缺乏仙人掌類桿菌、偏側擬甲蟲、腸桿菌屬和馬齒莧科。肝纖維化相關腸菌宏基因組特征性改變涉及尿素循環、L-瓜氨酸生物合成和肌酐降解路徑，以及B族維生素和硫辛酸的合成。這些宏基因組變化與偏側擬甲蟲缺乏以及富含普雷沃特拉和霍德曼氏菌屬強烈相關。肝纖維化還與L-巖藻糖生物合成相關細菌路徑缺乏相關。飲酒(包括中度飲酒)以及NCK銜接因子蛋白2(NCK-2)基因單甘核酸多態性rs3769502和rs7573751也與普雷沃特拉菌豐度增高呈正相關。這些研究結果表明，NAFLD、肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌易感的西班牙裔成人腸道微生物組分布圖及其相關功能發生改變，進而通過促進氧化應激和前炎環境誘發肝纖維化。微生物群落的特征性改變與NCK2基因多態性共同參與調節這類NAFLD、肝纖維化、肝硬化和HCC高危人群風險模型和疾病預防。該研究的優點是把不同層次的病因整合起來闡明NAFLD和肝纖維化的發病機制，在同一隊列內探究了遺傳易感性、飲酒、腸道微生物及代謝等不同病因之間的內在聯系，將細菌的特定代謝活動與肝臟能量穩態、氧化應激聯系起來，并發現這些病因共同決定了患者肝纖維化的有無及其嚴重程度。這一課題設計思路也在抑郁癥的病因學研究中獲得高度評價[7]。然而，該研究也存在一些不足之處。例如受試者全部來自西班牙裔， NCK2基因單核苷酸多態性rs7573751較另一歐洲隊列更常見；相比之下，高豐度的普雷沃菌屬在非西方人群中與富含多糖的相對健康的素食相關[6]。因此，種族差異是不可忽視的引起批次差異的因素之一。

二、NAFLD患者的診治需要多學科聯合關注

雖然NAFLD早已成為全球最為常見的慢性肝病以及美國肝移植患者的首要病因，但因其起病隱匿、病程較長、早期常無癥狀和肝功能生化指標異常，公眾和非肝病醫生對其危害的意識淡薄，潛在的廣大NAFLD患者往往無法得到有效的篩查，健康體檢或臨床影像學檢查發現的NAFLD往往并未被保健醫生、全科醫生、內分泌醫生等重視，確診的NAFLD患者亦常忽視改變生活方式等干預措施。這些原因導致NAFLD患者醫學管理成為難題，無法做到與高血壓病、糖尿病等慢病管理一樣完善和普及的治療與隨訪監測體系。

NAFLD患者常合并糖尿病、血脂紊亂、高血壓、痛風、冠心病、慢性腎病、多囊卵囊綜合征等與代謝綜合征密切相關的其他疾病，就醫時的首診醫生往往并非消化內科或肝臟病學科的醫生。一項來自美洲17個國家的調查顯示，NAFLD患者除了在消化內科就診外，更常見的是由基層醫生或全科醫生提供醫療指導和隨訪監測意見[8]。然而，糖尿病、冠心病、慢性腎病等慢病的眾多診療指南往往并未提及NAFLD的篩查和管理，例如在83個國家的糖尿病診療指南中，僅20個國家的指南內提及NAFLD[9]。鑒于此，最近美國肝病研究學會聯合美國臨床內分泌學會共同發表了一份關于NAFLD患者的臨床診斷和管理指南，旨在為基層和內分泌科醫生提供參考[10]；美國心臟病學會發表科學聲明，提醒NAFLD患者心血管疾病風險，并指導在高危人群中篩查和防治NAFLD[11]；中華醫學會內分泌學分會則發表了針對成人2型糖尿病合并NAFLD管理的專家共識[12]。然而，NAFLD的干預和管理并未納入我國與冠心病相關的診斷與治療、基層診治和心臟康復等實踐指南，這與NAFLD是相對明確的冠心病危險因素的認識相脫節[13]。另一個常常被忽視的NAFLD合并癥是慢性腎病。一項納入122 032例患者的薈萃分析顯示，NAFLD將使患者遠期3級及以上慢性腎病發病風險升高1.45倍[14]。因此，有學者呼吁重視NAFLD患者慢性腎病的篩查，并建議慢性腎病的臨床實踐指南需關注并存NAFLD的影響[15]。

三、NAFLD的基礎研究和患者管理需要更有力的政策支持

全面、系統的NAFLD基礎研究需要大量臨床資料、生物樣本、健全的數據庫，這些都離不開完善的臨床隊列、規范的生物樣本管理、有效的數據共享機制。完善的臨床隊列對NAFLD患者的篩查策略、隨訪監測、樣本收集提出了更高、更嚴格的要求，依托于多家醫院的通力合作組建“多中心”臨床研究平臺。規范的樣本管理依賴“樣本中心”擁有獨立于臨床的樣本登記、儲存和取用制度，嚴格的樣本監督和隱私保護也同時提高患者參與臨床研究的意愿。有效的數據共享“云中心”是實現臨床隊列、樣本管理、數據分析的基礎，臨床信息儲存于云端是對患者最有力的隱私保護，也便于開展隨機雙盲的臨床試驗。這種集“多家醫院、生物樣本庫、云中心”三維一體的臨床合作平臺的構建需要政府和醫院更有力的政策支持。

NASH臨床研究網絡(NASH-CRN)是由美國糖尿病、消化系統疾病和腎病研究所(NIDDK)于2001年啟動和2002年建立的三維一體的臨床研究協作平臺[16]。組織架構由NIDDK下轄執行委員會，引領各醫療中心、數據合作中心、指導委員會進行更加具體的工作；同時與數據安全監督委員會、行業合作伙伴、生物樣本和基因庫合作，建立規范的數據和樣本管理流程圖。NASH-CRN創建以來建立了3500例以上肝活檢證實的NAFLD成人和兒童隊列，依此分別構建NAFLD成人和兒童數據庫，牽頭并成功實施了FLINT、PIVENS、TONIC等NASH的大型臨床試驗，探討了NASH的自然史、病因學和治療方案，現已在國際權威期刊發表了一系列研究成果。

NASH-CRN平臺的成功經驗值得我們學習和參考，不僅可用于指導NAFLD和NASH患者的管理策略，而且也有助于醫療負擔沉重已威脅人民生命健康的其他疾病的臨床協作研究，目前其他國家和地區尚缺乏足夠的政策扶持或在呼吁中的類似平臺的構建。就NAFLD篩查和防治政策來看，目前尚無國家級政策關注和支持。以健康中國行動(2019—2030年)為例，重大行動涵蓋了心腦血管疾病、癌癥、呼吸系統疾病、糖尿病以及慢性乙型肝炎等眾多慢病，但是并未關注現已超越乙型肝炎成為我國慢性肝病首要病因的NAFLD；在冠心病和糖尿病章節的考核指標中也未提及NAFLD作為相關危險因素或合并癥的篩查和干預策略。由此可見，完善的NAFLD患者管理和以此為基礎的NAFLD相關研究需要更有力的政策關注和支持，以阻止當前日趨上升的NAFLD患病率和隨之而來NASH相關肝硬化和肝癌的流行態勢。