研究發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA維持基因組穩(wěn)定性及調(diào)控腫瘤耐藥新機(jī)制

近日，中國科學(xué)院北京基因組研究所（國家生物信息中心）研究員郭彩霞團(tuán)隊(duì)、中科院動(dòng)物研究所研究員唐鐵山團(tuán)隊(duì)與天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院研究人員合作，發(fā)現(xiàn)了一條能影響腫瘤治療效果的長鏈非編碼RNA，它通過編碼的小肽PACMP調(diào)控DNA損傷應(yīng)答過程，影響腫瘤的發(fā)展和耐藥。相關(guān)研究成果以Micropeptide PACMP Inhibition Elicits Synthetic-lethal Effects by Decreasing CtIP and Poly（ADP-ribosyl）ation為題，發(fā)表在Molecular Cell上。

聚ADP核糖聚合酶抑制劑（PARPi）是第一款成功利用合成致死理論獲批臨床使用的藥物，在BRCA突變引起的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌治療中顯示出很好的臨床療效和應(yīng)用前景。但PARPi在腫瘤治療過程中存在耐藥性問題，且療效僅限于DNA同源重組修復(fù)缺陷的腫瘤病人，嚴(yán)重限制了PARPi適用人群。因此，尋找能逆轉(zhuǎn)腫瘤病人PARPi耐藥性的新靶點(diǎn)，從而擴(kuò)大PARPi獲益人群，是目前PARPi在臨床應(yīng)用中亟須解決的問題。

為此，郭彩霞等團(tuán)隊(duì)研究報(bào)道了一個(gè)改善PARPi臨床療效的新靶點(diǎn)——長鏈非編碼RNA（CTD-2256P15.2，簡稱lnc15.2）及其編碼的雙功能小肽PACMP（PAR-amplifying and CtIPmaintaining micropeptide）。該小肽一方面能穩(wěn)定CtIP分子，另一方面直接參與DNA損傷誘發(fā)的多聚ADP-核糖（PAR）信號(hào)放大，因此將其命名為PACMP，即促進(jìn)PAR信號(hào)放大和維持CtIP穩(wěn)定性的小肽。靶向該lncRNA/PACMP能顯著抑制腫瘤生長，增強(qiáng)腫瘤對(duì)放化療、多種靶向治療藥物的敏感性。該研究首次揭示了lncRNA來源的小肽通過調(diào)控DNA損傷應(yīng)答通路影響癌癥進(jìn)展和耐藥的機(jī)制，有望改善多種臨床腫瘤治療方案的療效。

該研究發(fā)現(xiàn)lnc15.2能夠促進(jìn)乳腺癌等多種腫瘤細(xì)胞對(duì)表阿霉素的耐藥，表達(dá)水平與病人的生存期負(fù)相關(guān)，并且證實(shí)lnc15.2是通過PACMP小肽而不是其RNA轉(zhuǎn)錄本發(fā)揮功能。PACMP通過與CtIP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合泛素連接酶Cullin3的底物銜接子KLHL15來抑制CtIP的泛素化和蛋白酶體依賴的降解，促進(jìn)DNA同源重組修復(fù)；PCAMP還直接結(jié)合PAR鏈，通過其帶有的正電荷來中和PAR鏈的負(fù)電荷，促進(jìn)PARP1催化的PAR鏈延伸。單獨(dú)靶向lnc15.2/PCAMP能顯著抑制腫瘤細(xì)胞生長，其效果類似于同時(shí)敲低PARP1和CtIP；靶向lnc15.2/PCAMP還能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)放療、化療（喜樹堿、表阿霉素）、靶向治療（PARPi、ATR以及CDK4/6抑制劑）等多種藥物的敏感性，可明顯改善腫瘤療效。