ETV與TDF聯合治療NAs經治慢性乙型肝炎低病毒血癥28例48周療效觀察

宋慶潤 高峰 楊小平 劉俊青 向龍春 韓麗英

我國自1998年使用首個核苷(酸)類似物(NAs)拉米夫定(LMD)以來，先后有阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、替比夫定(Ldt)、富馬酸替諾福韋(TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)用于慢性乙型肝炎的抗病毒治療，目前接受抗病毒治療的患者人數眾多，在取得良好效果的同時，仍存在著包括乙型肝炎相關性肝癌的發病率偏高、治療后低病毒血癥等問題。本研究使用ETV與TDF聯合治療慢性乙型肝炎患者，取得了較好的近期療效，現將有關資料報道如下。

資料與方法

一、 一般資料

選擇2019年1月至2020年12月酒泉市人民醫院慢性乙型肝炎患者28例，男性17例，女性11例，年齡為(41.3±9.8)歲，病程為(12.1±3.6)年。單用和(或)聯用NAs至少48周，其中單用ETV者5例，單用TDF者3例，LMD+ADV 11例，ETV+ADV 8例；連續序貫使用LMD、ADV、Ldt+ADV、ETV、ETV+ADV者1例。

二、 病例選擇與觀察指標

所有患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019版)》[1]的診斷標準，臨床診斷為慢性乙型肝炎16例，肝炎肝硬化12例(代償期7例，失代償期5例)。HBeAg陽性8例，HBeAg陰性20例(其中5例HBeAg和抗-HBe均為陰性)；患者中ALT正常18例，ALT<2倍正常值上限(ULN)者7例，ALT>2倍ULN者3例。排除服藥依從性差(含用藥不規律、減量及隔日用藥、未按要求空腹服用ETV者)、合并HCV、HDV、HIV等病毒感染、自身免疫性肝炎、藥物性肝損傷者、脂肪肝、中毒者、惡性腫瘤患者、合并心、肺、腎疾病患者。

每6個月復查1次患者血常規、肝腎功能、離子、血糖、AFP等指標。HBV標志物使用發光法定量檢測；HBV DNA定量檢測使用PCR法，所用儀器為美國ABI- stepone plus ，試劑由圣湘生物生產，檢測線性范圍5.0×102IU/mL～2.0×109IU/mL。對NAs抗病毒治療48周且常規檢測HBV DNA<500 IU/mL者，采用高敏HBV DNA檢測(檢測線性范圍20 IU/mL～2.0×109IU/mL)。

三、病毒學應答療效判定標準

參考文獻[2]，①病毒學完全應答：使用聯合治療方案抗病毒治療至少3個月后，間隔6個月連續兩次HBV DNA定量<20 IU/mL；②病毒學部分應答：使用聯合治療方案至少3個月后，間隔6個月連續兩次HBV DNA有下降，但仍>20 IU/mL；③病毒學無應答：未達到上述水平。

根據生化學等情況，必要時予以保肝、抗肝纖維化等基礎治療的同時，口服ETV(福建廣生堂有限公司生產) 0.5 mg，1次/d(23:00服)，TDF( 成都倍特藥業股份有限公司生產) 300 mg，1次/d(11:30服)。在常規監測相關指標的同時，每24周復查1次HBV標志物和HBV DNA。

結 果

一、病毒學應答情況

治療24周時，完全應答4例(14.3%)，部分應答21例(75.0%)，無應答3例(10.7%)。治療48周時，分別為18例(64.3%)、9例(32.1%)、1例(3.6%)。隨著治療時間的延長，病毒學應答率有所提高，治療至48周時總應答率達96.4%。

二、ALT復常率和HBeAg的變化情況

治療至48周時，未發現ALT反彈，ALT異常的10例中，除1例在1～2倍正常值上限波動外，其余均恢復正常。8例HBeAg陽性者治療前后HBeAg定量由(4.13±1.26)COI降為(4.05±1.12)COI，且無一例HBeAg陰轉，未出現HBsAg陰轉。

三、不良反應

觀察期間未出現肝功能失代償；治療初期頭暈、腹痛各1例，繼續使用可以耐受，2周后癥狀消失；未發現尿常規、腎功能及血磷的異常改變。1例使用該方案治療6個月時HBV DNA由168 IU/mL降至93 IU/mL，影像學檢查發現肝癌行肝癌切除術，術后病理證實為肝細胞癌，該患者既往使用ETV+ADV方案抗病毒治療6年，期間HBV DNA一直低于500 IU/mL。

討 論

慢性乙性肝炎經NAs治療后發生低病毒血癥的確切機制尚不明確，目前傾向于藥物的天花板效應，而非耐藥所致[3]。臨床發現，初始治療患者的HBV DNA>7 lgIU/mL時，單用NAs治療，低病毒血癥的發生率高于6 lgIU/mL以下者；另外基線病毒載量相當的肝硬化患者中，失代償期低病毒血癥發生率高于代償期者。慢性乙型肝炎抗病毒治療過程中持續低病毒血癥與肝纖維化進展密切相關，而且低病毒血癥是原發性肝癌的獨立危險因素，使用ETV或TDF治療時低病毒血癥導致肝癌發生的高風險不容忽視[4-6]。盡管低病毒血癥的治療尚無固定的推薦方案，快速降低HBV DNA是預防抗病毒藥物出現耐藥的重要措施[7]，NAs聯合治療是病毒學應答不良者的重要手段。

本研究使用ETV+TDF治療NAs經治慢性乙型肝炎患者低病毒血癥至48周時病毒學應答率達96.4%，且隨著治療時間的延長，完全應答率呈上升趨勢，效果良好。本組患者HBeAg陽性率僅為28.6%，且有17.9%的患者HBeAg和抗-HBe均為陰性，這可能與NAs抑制HBV DNA復制時，干擾了HBeAg的合成有關；由于NAs對HBeAg血清學轉化及HBsAg陰轉作用有限，因此本組患者治療前后變化不明顯，未發生HBeAg血清學轉化，也無一例HBsAg陰轉。

總之，ETV+TDF聯合治療NAs經治慢性乙型肝炎患者低病毒血癥的效果良好，不良反應少，值得臨床推廣應用。