2021慢性肝病臨床研究重大進展回顧

任天羿 范建高

2021年，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其嚴重類型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的自然史和治療對策仍是全球肝病研究的熱點和難點，肝硬化失代償以及急性腎損傷的防治、肝臟移植中供肝的器官保護等熱點領域均有高影響力的臨床研究結果發表。

一、NASH新藥前景可期

NASH作為NAFLD的嚴重類型和進展階段，現已成為全球慢性肝病的首要病因。若不采取有效干預措施，NASH可向肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞癌發展，嚴重危及人類健康[1]。除通過節食和運動等改變生活方式減肥外，至今NASH尚無有效的治療藥物，因此探索新療法、明確患者群體特征以及精準定義治療應答是NASH臨床研究的主要任務[2]。隨著NAFLD/NASH領域基礎研究的深入，當下基于NASH不同治療靶點的研發中的新藥井噴，許多臨床試驗正如火如荼地在全球各地展開，一些藥物已顯現出對NAFLD患者肝脂肪變、炎癥及纖維化的治療前景[3]。

過氧化物酶體增殖激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)是一類表達廣泛、功能繁多的靶點，與脂代謝、炎癥和纖維化密切相關，以PPARs為靶點的治療NASH是近年的研究熱點，而泛PPARs激動劑更是因其能夠綜合調節多種類型的PPARs，以趨利避害，可能具備更好的療效和安全性，被寄予厚望[4]。

NATIVE研究組在2021年10月公布了泛PPAR激動劑lanifibranor治療NASH的2b期臨床試驗的陽性結果[5]。該研究共納入247例NASH患者，隨機接受不同劑量(1 200 mg/d或800 mg/d)lanifibranor或安慰劑治療24周。結果顯示， lanifibranor(1 200 mg/d)治療組55%的患者達到了主要治療終點(肝脂肪變炎癥纖維化[SAF-A]評分較基線降低至少2分且肝纖維化不進展)，顯著高于安慰劑組(33%，P=0.007)。接受每日1 200 mg和每日800 mg lanifibranor治療的患者也達到了數個次要治療終點，包括：NASH緩解且纖維化不進展(49%和39% vs. 22%)，纖維化分期改善至少1期且NASH無惡化(分別為48%和34% vs. 29%)，以及NASH緩解且纖維化分期至少改善1期(35%和25% vs. 9%)。與此同時，lanifibranor治療組血清肝酶水平以及脂質、炎癥和纖維化相關的生物標志物大多數得到了顯著改善。

Gawrieh等[6]同期公布的一項2期雙盲隨機對照試驗的結果也顯示，高劑量(4 mg)的PPARα和PPARγ雙重激動劑saroglitazar治療16周可顯著改善NAFLD/NASH患者的轉氨酶、胰島素抵抗和血脂異常以及影像學肝臟脂肪含量。

基于這些NASH新藥研發的最新臨床試驗結果，雙重或泛PPAR激動劑用于治療NASH及其相關肝纖維化甚至肝硬化具有良好發展前景，我們期待看到3期臨床試驗的陽性數據以及針對這一靶點的NASH新藥盡快問世。

二、外科減肥手術治療NASH安全且有效

迄今為止，美國食品藥品監管局(FDA)尚未批準任何藥物用于治療NASH。考慮到NAFLD與肥胖和代謝綜合征關系密切且相互影響，針對肥胖的代謝手術干預措施也被嘗試用于治療NASH，并被發現可以有效緩解NASH和持續改善并存的肝纖維化[7]。

美國克利夫蘭診所Steven E. Nissen團隊開展SPLENDOR研究[8]，回顧性分析了NASH患者減重手術與重大不良肝臟事件(進展為肝硬化、發生失代償、發生肝細胞癌、接受肝移植、死于肝病)和重大不良心血管事件(急性冠脈事件、腦血管事件、心力衰竭、死于心血管事件)的相關性。該研究根據克利夫蘭診所2004—2016年間共2萬多條肝活檢記錄，利用重疊加權算法模擬隨機對照試驗(平衡手術和非手術治療患者的基線特征、疾病活動度和纖維化分期)，最終篩選出1 158例體質指數(BMI)大于30 kg/m2、經肝活檢證實的NASH患者(650例接受了減重手術治療，508例為非手術對照)。結果發現，NASH患者接受減重手術治療后的10年隨訪中，體質量降低幅度(比對照組多17.7%，P<0.001)和糖化血紅蛋白降低幅度(比對照組多1.6%，P<0.01)均顯著高于對照組。其中肝纖維化分期F1～F3的NASH患者在接受減重手術后10年間發生重大不良肝臟事件(調整后的HR：0.12；95%CI：0.02～0.63；P=0.01)和重大不良心血管事件(調整后的 HR：0.3；95%CI： 0.12～0.72；P=0.007)的風險顯著降低。基于這項研究結果，外科減重手術可能成為特定NASH患者群體(BMI≥40 kg/m2或 ≥35 kg/m2且合并肥胖相關疾病，肝纖維化F1～F3期)的首選療法，但仍需要開展相關的前瞻性研究并與最新的內鏡下各種減重手術以及藥物減重等非手術療法進行頭對頭的比較。人種差異在目前的試驗設計中并未得到體現，減重手術在我國NASH患者中的推廣仍需2/3期臨床試驗結果提供循證依據。此外，近年來關注越來越多的非肥胖性NAFLD[9-10]，也是手術治療NASH這一策略需要面對的關鍵問題。

三、預防失代償和逆轉肝硬化是預防NAFLD相關死亡事件的關鍵

2021年10月，美國NASH臨床研究網絡公布了對1 773例肝活檢證實的NAFLD患者(其中NASH占75%)隨訪4年的結果，詳細描述了該前瞻隊列中各種臨床結局特征和發生率[11]。結果研究期間觀察到47例死亡事件(其中29例肝纖維化分期為F3或F4)，37例肝臟失代償事件(其中34例為F3或F4)，以及9例肝細胞癌(其中7例為F3或F4)。對比發現，基線肝纖維化F4期的NAFLD患者病死率最高(1.76例/100人年)，F3期患者病死率較低(0.86例/100人年)，而F0～F2期患者病死率最低(0.32例/100人年)。與以往的回顧性研究結果不同[12]，本研究發現隨訪期間新發生肝臟失代償事件(主要發生在F4期患者)是導致NAFLD患者死亡風險增加的唯一因素，而包括心血管事件、腎功能惡化以及肝外腫瘤在內的肝外事件與隨訪期間患者死亡并無顯著相關性。基于本研究的結果，我們在開展NAFLD/NASH的臨床研究時，應更重視進展期纖維化(F3)或肝硬化(F4)患者的納入，對試驗終點的設置也要考慮預防肝臟失代償和逆轉肝硬化。

四、白蛋白對晚期肝硬化患者治療無益

失代償期肝硬化的主要表現包括腹水、食管靜脈曲張出血和肝性腦病，其病理生理學特征是繼發于系統性炎癥、氧化應激和感染的器官功能衰竭[13]。白蛋白作為最主要的血漿蛋白，具有維持滲透壓、抗氧化、毒物清道夫、保護內皮細胞、調節免疫等多種功能[14]。白蛋白由肝細胞合成，失代償期肝硬化患者血液白蛋白水平顯著降低，而低白蛋白血癥與肝硬化患者死亡風險增加密切相關[15]。因此，靜脈補充白蛋白一直在肝硬化患者臨床管理中處于“經典療法”地位，但卻缺乏大規模臨床試驗來支持其使用的合理性及安全性。

2018年，ANSWER研究小組發表的一項多中心大樣本非盲隨機對照試驗顯示，接受白蛋白治療的失代償期肝硬化患者在18個月隨訪期間的死亡率顯著低于接受利尿劑標準治療的對照組[16]。然而，同年發表的另一項隨機安慰劑對照試驗的結果顯示，白蛋白聯合血管收縮劑與雙安慰劑對照相比，并不能為肝硬化失代償患者帶來更多的生存獲益[17]。

2021年3月，ATTIRE試驗協作組公布了一項納入777例失代償期肝硬化患者的非盲隨機對照試驗的結果，白蛋白治療組和對照組在主要終點(感染、腎衰竭或死亡)方面無顯著差異[18]。相反，白蛋白治療組嚴重不良事件(肺水腫或液體潴留)發生率高于對照組，這一現象在2015年的一項隨機對照試驗中也有報道[19]。

從現有的這些隨機對照試驗的結果來看，失代償期肝硬化患者的獲益并不能從日常應用大量靜滴白蛋白中獲益[20]，至于白蛋白是否在特定的劑量和應用頻率下對早期肝硬化患者群體有益仍需要進一步的臨床試驗明確。

五、特利加壓素聯合白蛋白顯著改善1型肝腎綜合征

1型肝腎綜合征(hepatic renal syndrome 1，HRS-1)是常見于失代償期肝硬化合并腹水患者的急性腎損傷和腎功能衰竭，若不及時處理，短時間內即可危及患者生命[21]。特利加壓素是一種人工合成的血管升壓藥物，通過改善腎臟血流動力學及濾過功能，緩解腎損傷。早期小樣本研究提示特利加壓素可以使HRS-1逆轉[22]，為此近十年來該藥被國內外廣泛用于HRS-1的挽救治療[23]。為了推動特利加壓素在美國的應用，Terlipressin研究小組[24]和 REVERSE研究小組[25]分別在2008年及2016年公布針對特利加壓素治療HRS-1的隨機對照試驗結果，都僅發現該藥與安慰劑對比存在逆轉HRS-1的趨勢，但差異并無統計學意義。迄今為止，肝移植仍是治療HRS-1的最佳方案。然而， Piano等[26]近期研究顯示，即使最終難以避免肝移植治療，術前對特利加壓素+白蛋白治療應答較好的HRS-1患者術后對腎臟替代療法的依賴性顯著低于應答較差的患者，并且移植后復發慢性腎病的風險更低。

2021年3月發表的CONFIRM研究是迄今為止樣本量最大的針對特利加壓素治療HRS-1的隨機雙盲安慰劑對照的3期臨床試驗，共納入300例HRS-1患者，按照2：1配比接受特利加壓素+白蛋白或安慰劑+白蛋白治療14 d[27]。結果顯示，特利加壓素+白蛋白組達到主要終點(經證實的HRS-1逆轉：連續兩次間隔2 h以上的血清肌酐水平≤1.5 mg/dL，且完成治療后不接受腎臟替代治療生存至少10 d)患者的比例顯著高于安慰劑+白蛋白對照組(32% vs. 17%，P=0.006)，并且三個次要終點也均優于對照組。遺憾的是，特利加壓素組90 d呼吸衰竭相關死亡事件的發生率顯著高于對照組(11% vs. 2%)，這可能是特利加壓素增大心臟后負荷以及白蛋白增加前負荷的共同結果。基于這項最新的研究結果，雖然特利加壓素可以有效改善腎功能，但是終末期肝病患者仍應慎重使用此藥；如何有效控制HRS-1的并發癥及控制特利加壓素的不良反應，是未來研究的最大挑戰。

六、低溫氧合機灌注(HOPE)——解決器官移植供肝短缺的新希望

原位肝臟移植是終末期肝病患者惟一有效的治療方法，每年成千上萬的患者亟需通過肝臟移植才有可能獲得新生。然而，肝臟移植至今仍面臨3個無法避免的限制條件：器官短缺、捐獻的器官質量不高、器官運輸保存困難重重，而由于器官保存期間受到損害不得已的“丟棄”進一步加劇了供肝短缺和移植物質量不好的問題。

相比腦死亡供體，遺體捐獻來源的心臟死亡供體肝臟在移植前不可避免地會經歷更長時間的熱缺血狀態，而目前常規低溫保存器官的方法無法規避隨后移植中的缺血再灌注損傷和移植后不良事件，心臟死亡供體的肝移植術后短期內經常發生非吻合口膽道狹窄等合并癥，嚴重影響患者預后，并且限制了循環死亡供體肝臟的有效利用[28]。

2018年，歐洲器官保存聯盟(Consortium for Organ Preservation in Europe)David Nasralla 及同事首次通過隨機對照試驗比較了常規靜態冷儲存(static cold storage)和常溫機械灌注(normothermic machine perfusion)方法對220例肝移植患者供肝損傷的影響。根據對肝損傷生物標志物的測量結果，作者發現與常規靜態冷儲存方法相比，常溫機械灌注對供肝的損傷更少(約為50%)，肝臟平均保存期增加 54%(12 h vs. 8 h)，器官棄用率降低 50%，然而移植后缺血性膽管損傷的發生率兩組之間無顯著差異[29]。

2021年2月，DHOPE-DCD試驗組報道一項低溫氧合灌注系統(hypothermic oxygenated perfusion， HOPE)與常規低溫保存法比較的多中心隨機對照試驗[30]，結果顯示在肝移植6個月內HOPE組患者癥狀性非吻合口膽道狹窄發生率比對照組降低2/3，移植物功能障礙等術后并發癥風險也顯著下降。為此，循環死亡供體的肝臟移植中，低溫機械灌注和體溫機械灌注孰優孰劣仍有待探究，但HOPE這一類新技術的誕生勢必會誘發更多的技術革命，以改善移植患者的預后。

七、 總結與展望

2021年，全球廣大肝病醫生在慢性肝病臨床研究領域取得了豐碩的成果。借助多中心、大樣本、前瞻性臨床隊列研究，NAFLD的疾病特征和自然病程逐漸明朗。鑒于超重/肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征是NAFLD/NASH及其相關肝硬化和肝癌發病的重要原因，而臨床上絕大多數NAFLD患者滿足代謝功能障礙相關脂肪性肝病(MAFLD)的診斷標準，所以針對胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂且不增加體質量的藥物理論上可以兼顧治療代謝心血管疾病和NAFLD，不僅能夠緩解脂肪性肝炎和肝纖維化，而且會有心腦血管獲益，甚至還會降低肝臟和肝外惡性腫瘤的發病風險。

腹腔鏡或胃鏡下減重手術從源頭上解決肥胖及其相關代謝心血管危險因素和并發癥，在超重/肥胖相關的NAFLD特別是纖維化性NASH患者治療中的作用和地位日益重要。然而，高達20%的體質量正常成人的NAFLD/NASH以及不滿足MAFLD診斷標準的NASH患者的治療仍需要聚焦肝臟脂肪沉積及其相關炎癥和纖維化本身的藥物干預，尋找其與表觀遺傳、腸道菌群紊亂、肌少癥、環境毒素等的關聯及分子機制，可望找到兼顧治療不同BMI患者NASH以及特發性脂肪性肝炎的新治療靶標和藥物。

各種類型的慢性肝病患者一旦進展至失代償期肝硬化，則預后不良且內科藥物治療效果有限。靜脈輸注大劑量的白蛋白對終末期肝病患者未必有效甚至有害，白蛋白加特利加壓素對1型肝腎綜合征患者可能有一定的治療效果。

肝臟移植至今仍是終末期肝病患者的救命措施，然而肝源緊張以及供肝本身的質量和供肝保存技術等問題嚴重影響肝臟移植的治療效果，當前仍需加強這方面的臨床研究和技術革新，從而減少肝病殘疾和死亡，改善廣大肝病包括肝移植術后患者的生存時間和生存質量。