門脈性肺動脈高壓的臨床特征及其診療研究進展

王勝蘭

門脈性肺動脈高壓是門脈高壓伴或不伴肝硬化時發生肺動脈高壓的一種形式，是在門靜脈高壓的基礎上出現以肺血管收縮及血管重構為特點的疾病，是肺動脈高壓的一種亞型，POPH的病理特征是內膜增生、中膜肥厚、肌動脈外膜纖維化和叢狀動脈病變，從而進一步導致肺血管阻力增加及肺動脈壓逐漸升高，最終可導致右心衰竭和死亡[1]。POPH多發生在肝病背景下，死亡率較高，但尚無研究證明肝病的嚴重程度或門靜脈壓力升高與肺動脈高壓的嚴重程度之間存在可靠相關性[2-3]。門脈性肺動脈高壓的發病機制目前尚不完全清楚，本文將討論POPH的發病機制、臨床特征、診斷及治療進展。

一、門脈性肺動脈高壓流行病學

1951年Mantz和Craige[4]報道了第一例尸檢發現的POPH。該病在不同研究中報道了不同的發病率，在各種原因引起的肺動脈高壓疾病中占5%～10%[5]。門脈性肺動脈高壓常常發生在診斷為門靜脈高壓后的4～7年，且門靜脈高壓及肝硬化的嚴重程度與POPH的發生率之間無明顯關系，但與POPH患者的預后相關[6]。女性、自身免疫性肝病為該病的危險因素，丙型肝炎為其保護因素，脾臟切除術也可能為POPH的危險因素[7]。

二、門脈性肺動脈高壓可能的發病機制

(一)高動力循環狀態 交感神經張力和循環兒茶酚胺的增加，門腔靜脈吻合術導致靜脈回流增加，門體分流以及腸道細菌移位使促炎介質和細胞因子的增加均可引起內臟小動脈血管擴張，內臟小動脈血管舒張引起全身阻力降低，心排出量增加，從而導致高動力循環狀態[8]。肺血流量隨著高動力循環狀態持續增加，使肺血管床暴露于增加的剪切應力，引起血管收縮、成纖維細胞肥大和肺動脈內皮細胞增殖[9]。

(二)血管活性物質失衡 門靜脈壓力升高及側支血管的生成使得正常情況下由肝臟代謝的血管活性物質未經肝臟處理直接隨體循環進入肺循環，導致血管活性物質的失調[10]。研究證實POPH患者血管收縮因子上調，如內皮素-1、血栓素-A2、白細胞介素(IL)-1、IL-6，以及血管擴張因子合成減少，如一氧化氮和前列環素[11]。一些小型研究已描述POPH患者血清中內皮素-1水平升高和肺動脈前列環素合成酶表達降低[12]。因此，一些研究者推測，肺血管水平上的血管收縮和舒張物質的失衡可能在POPH的發病機制中發揮重要作用。血管活性物質的失衡導致血管阻力增加，從而引起肺血管重構和肺動脈內皮細胞增殖[13-14]。在這些物質中，內皮素-1發揮主要作用。ET-1通過刺激血管平滑肌細胞的增殖，誘導纖維化，增強黏附分子的表達而成為促炎介質。ET-1的生物學效應由內皮素A和內皮素B兩種受體亞型介導。在肺血管中，內皮素-1與平滑肌細胞中的內皮素A和內皮素B2受體結合可引起血管收縮、平滑肌細胞增殖和纖維化，與內皮中的內皮素B1受體結合則可導致血管舒張并誘導內皮細胞產生一氧化氮和前列環素[15]。內皮素-1受體拮抗劑使POPH患者的肺動脈和門脈壓力降低，進一步表明其可能與這種疾病的發病機制有關[16-17]。

(三)原位血栓形成 持續高動力循環狀態產生的切應力損傷血管內皮細胞，導致肺血管內膜、中膜和外膜平滑肌增生和增厚。動脈壁增厚，反過來會使肺血流遲緩、血小板聚集和血栓形成，終末期為中層和內膜增厚、叢狀病變和纖維性小靜脈阻塞，然后隨著時間的推移會再通[2, 18]。既往曾有研究認為，起源于內臟循環的肺栓塞是POPH的原因[19- 20]。然而后期的研究表明，在沒有栓塞的情況下，POPH依然存在，否定了栓塞是這種疾病的病因。但是，在這些患者的肺血管中確實發現了血栓形成[21]。此外，血栓素A2是一種血小板激活劑，可以誘導小血管的微聚集和血栓閉塞[22-24]。這些血管病變共同導致永久性肺血管阻力升高。POPH的進展可能與原位血栓形成有關，而不是栓塞現象。

(四)系統性炎癥反應 在肝硬化患者中，腸道細菌移位是門脈或全身性內毒素血癥的先兆，它由多種機制促成，如腸腔內細菌增殖增加和腸壁通透性增加。內毒素通過體循環不僅受到門腔靜脈吻合的促進，也受到肝臟網狀內皮系統中庫普弗細胞吞噬活性改變的影響。在這種情況下，肺成為第一過濾器官，導致對肺血管內皮細胞的直接毒性。這一現象是肺吞噬活性增強和肺血管內巨噬細胞募集的原因，而肺血管內巨噬細胞通常在生理狀態下不存在[25]。吞噬系統從肝臟遷移到肺對肺循環有影響。它使局部炎癥過程持續存在，很可能導致慢性肝病患者的內皮功能障礙和肺血管病變的發展[26]。門靜脈高壓、肝功能受損、腸道菌群的增殖移位以及腸壁通透性增加等因素，使來自門靜脈系統的大量細胞因子和炎癥介質通過“肝臟逃避機制”直接作用于肺血管內皮細胞[11]。與肝硬化患者相比，POPH患者的血清內皮素-1和IL-6水平均顯著升高，而兩者腫瘤壞死因子-α水平比較差異無統計學意義[27]。且隨著肝硬化病情加重，患者血清C反應蛋白水平也顯著升高[28]。

(五)遺傳因素 由于并不是所有的門靜脈高壓患者都發生POPH，門靜脈高壓癥以外的其他因素肯定對其發展起推波助瀾的作用。POPH的基因遺傳變異主要包括雌激素信號轉導通路、骨形態發生蛋白(BMP)9 以及轉化生長因子TGF-β家族的多種基因多態性[29]。既往研究表明，雌激素與BMPR2基因的啟動子區域結合并調節其表達。在攜帶BMPR2突變的女性中，代謝雌激素的CYP1B1基因多態性與PAH的外顯性相關，但與男性無關。一項識別POPH遺傳風險因素的候選基因研究發現，雌激素受體1和芳香化酶的編碼基因存在單核苷酸多態性(SNPs)，芳香化酶是雌激素代謝的關鍵酶。在POPH患者中，CYP19A1的危險等位基因rs7175922與無POPH的肝病患者相比，其雌激素代謝物水平顯著升高,并與胰島素抵抗的異常標記物有關[6]。骨形態發生蛋白受體2(BMPR2)是轉化生長因子-β超家族中的一員，其介導的信號轉導在家族性肺動脈高壓中起著關鍵作用，在特發性肺動脈高壓中也發現了15%～40%的編碼該受體的基因突變[30]。骨形態發生蛋白9(BMP9)是由肝星狀細胞產生的一種循環因子，作為BMPR2信號轉導的配體，已被證明對肝纖維化有保護作用。最近的研究表明，與無肺動脈高壓證據的晚期肝病患者相比，POPH患者循環中BMP9水平顯著降低。外源性BMP9選擇性增強內皮細胞BMPR2可逆轉PAH在多種PAH小鼠模型中的存在。這些發現提示，BMP9和BMPR2相關的下游信號通路也可能在POPH的發病機制中發揮作用[31-33]。

(六)其他因素 PPHTN 與潛在的自身免疫性肝病呈正相關，而與丙型肝炎病毒感染呈負相關[34]。POPH患者自然殺傷細胞功能減弱已被發現，有學者認為POPH可能是一種后天獲得的自然殺傷細胞介導的免疫缺陷疾病，而病毒感染可能是導致肺動脈高壓的重要原因[35]。免疫紊亂在結締組織病相關PAH 的發生、發展中起重要作用，自身免疫性肝病常合并干燥綜合征、系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎等結締組織病，可同時累及肺血管等導致肺動脈重構及阻力升高。因此，除門靜脈高壓本身外，免疫損傷直接作用于肺循環亦可能是導致肺動脈壓力升高的重要因素，這種“雙重機制”可能使自身免疫性肝病肝硬化患者更易發生 POPH[36]。另外，有研究表明POPH患者氧化應激升高，抗氧化系統失調，如何平衡氧化應激可能是預防POPH進展的治療新靶點[37]。

三、門脈性肺動脈高壓的臨床表現

POPH 患者臨床表現多沒有特異性，早期常無臨床癥狀，患者最常見的癥狀是進行性勞力性呼吸困難, 同時需要排除大量腹水、肺部感染、胸腔積液等繼發因素所致，其他的癥狀如胸痛、疲勞、暈厥心悸和端坐呼吸相對較為少見。常見的體征為肺動脈瓣區第2心音增強伴收縮期雜音，提示有三尖瓣返流。輕中度POPH患者一般無明顯癥狀和體征，重度POPH患者病情會很快惡化導致右心功能衰竭，由于右心功能衰竭或肝硬化失代償，出現頸靜脈怒張、腹水、下肢水腫等體征。雖然POPH主要發生在門靜脈高壓癥患者，但肺動脈高壓的嚴重程度與門靜脈壓力升高值、肝功能不全等級無明顯相關性。然而POPH患者的預后與門靜脈壓力升高值、肝功能不全等級明顯相關[6]。

四、門脈性肺動脈高壓的診斷

雖然POPH最常見于肝病患者，但也可能發生在非肝硬化門脈高壓癥患者，它是一種潛在的致命性疾病，對于正在考慮進行肝移植的患者具有特殊的意義，因此POPH的準確診斷是至關重要的。根據最新的肺動脈高壓的定義，POPH的診斷標準為：(1)門靜脈高壓的臨床診斷(伴或不伴慢性肝病)；(2)右心導管檢查測量滿足以下標準：平均肺動脈壓力升高(mPAP)>25 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)； 肺 血 管 阻 力 增 高 (PVR)>240 dyn.s.cm-5(=3 Wood Units)；肺毛細血管楔壓(PCWP)：PCWP<15 mmHg。根據平均肺動脈壓力可將POPH進行分級：輕度(25 mmHg≤mPAP<35 mmHg)、中度(35 mm Hg≤mPAP<45 mmHg)、重度(mPAP>45 mmHg)[26]。在常規檢查中POPH表現無特異性，在胸片上可顯示心影增大伴肺動脈主干增寬[38]。心電圖顯示心電圖電軸右偏、右束支傳導阻滯及V1-V4導聯的T波倒置。動脈血氣可顯示輕度至中度低氧血癥及低碳酸血癥，這與肺泡-動脈氧梯度升高有關。研究還表明，門脈高壓患者動脈血二氧化碳分壓<30 mmHg提示可能存在肺動脈高壓[39]。右心導管術可準確測定MPAP和PCWP、 心輸出量(CO)及肺血管阻力(PVR)等反映肺血管血流動力學狀態的參數，是目前診斷 PPHTN 的金標準，但是右心導管術是侵入性檢查手段，不宜用于篩查。

目前經胸超聲心動圖(TTE)是篩查肝硬化或門脈高壓患者中是否存在肺動脈高壓的有效非侵入性篩查工具。經胸超聲心動圖記錄對肺動脈收縮壓的無創性估計，使我們能夠作為移植前評估的一部分來篩選候選的肝移植患者。可利用三尖瓣返流的峰值速度和改良的Bernoulli方程估計右心室收縮壓((RVSP)，可以在大約80%的門靜脈高壓癥患者中確定。這種定量方法可以決定哪些患者應進行RHC以確定肺血流動力學的特征。一般來說RVSP≥50 mmHg是POPH的預測指標，因此RVSP≥50 mmHg的患者應該接受RHC[17]。Colle等[40]發現，采用RVSP<38 mmHg作為排除POPH患者的截斷值會更準確，其最大特異度為82%，同時保證了100%的靈敏度和陰性預測值，若合并右心室擴張，這個新的截斷值的特異度甚至增加到93%。盡管估算RVSP的最佳臨界值并不是所有人都能確定的，但是公認的是，在LT之前，篩查POPH進行TTE檢查是強制性的。由于先前的研究表明，PPHT可能在短至2～3個月的時間內發展，在等待LT的患者中，TTE應該每3個月重復一次[10]。

五、門脈性肺動脈高壓的治療

(一)一般治療 由于門脈性肺動脈高壓患者肝功能異常引起的凝血功能減退及門靜脈高壓引起的靜脈曲張出血風險，因此不建議PPHTN患者常規使用抗凝藥物[41]。鈣通道阻滯劑療效不佳，且可能加重水鈉潴留、影響右心功能和增加門靜脈壓力，因此不推薦鈣通道阻滯劑應用于POPH患者。對于肝硬化晚期失代償患者，β受體阻滯劑常被作為一線藥物，降低門靜脈壓力以防止食管胃底靜脈曲張的進一步發展，對于進展期POPH患者(mPAP≥35～40 mmHg)，停止β受體阻滯劑治療可以增加心輸出量及運動耐量，因此并不建議中度至重度POPH患者使用β受體阻滯劑，可用結扎胃底靜脈等方式代替[38]。

(二)內皮素受體拮抗劑治療

1. 波生坦：波生坦是一種非選擇性內皮素受體A和B受體拮抗劑，被批準用于治療肺動脈高壓，具有良好的耐受性及血流動力學療效。波生坦治療使靜息狀態下的PVR接近或完全正常化，尤其是在更晚期的Child-Pugh B級肝硬化患者中。然而，波生坦在10%的患者中引起肝毒性，在中到重度肝功能障礙和肝酶升高的患者中應避免使用波生坦[11]。

2. 馬西替坦：馬西替坦作為一種新型雙重內皮素受體拮抗劑，是唯一的一種被批準在POPH患者中進行三期臨床試驗的藥物，與內皮素受體結合的時間更長，具有更高的組織親和力。最近發表的第一項POPH隨機對照試驗顯示，馬西替坦顯著降低POPH患者的PVR。一項針對 PPHTN 患者使用馬西替坦的藥動學研究證實，對于肝腎功能損害的POPH患者，不需要調整藥物劑量。馬西替坦的不良反應主要包括外周性水腫、上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛和貧血等，未見肝酶水平升高。但是血流動力學改善是否轉化為成功的LT或實質性的生存獲益尚不清楚，因此馬西替坦是否是最佳的內皮素受體拮抗劑目前尚不清楚[42-43]。

3. 安生立坦：安立生坦是一種高選擇性的內皮素A受體拮抗劑，單用安立生坦治療可顯著改善肺動脈壓力和肺血管阻力，與波生坦相比，其半衰期較長且對肝功能無不良影響，不良反應主要是水鈉潴留和外周水腫[44]。

4. PGI2及 PGI2類似物治療：此類藥物具有擴張血管、抗增殖和抗血栓的特性。依前列烯醇已被證明可改善特發性肺動脈高壓患者的短期和長期存活率，多個報道發現連續靜脈注射依前列醇可顯著改善POPH患者的MPAP、PVR和CO，但需要通過中心靜脈導管持續靜脈輸注給藥，使患者暴露于嚴重的并發癥之下，包括導管插入時出血，以及局部和(或)血流感染的永久風險。因此依前列烯醇治療僅用于患有嚴重血流動力學紊亂的患者或作為肝移植患者快速達到全身麻醉和移植手術基本條件的“過渡治療”[11]。吸入伊洛前列素與POPH癥狀和運動耐量的長期改善有關。吸入伊洛前列素能夠快速產生特異性肺血管舒張作用而不改變肝臟血流動力學，且長期使用可以持續改善呼吸癥狀和運動耐量。皮下注射曲前列環素同樣可顯著改善中度至重度PPHTN 患者的肺動脈壓和PVR，且最終成功通過肝移植脫離藥物治療[45]。其他不良反應還包括下頜疼痛、腹瀉、紅斑和關節痛。

4. 磷酸二酯酶-5-抑制劑及鳥苷酸環化酶激活劑治療：磷酸二酯酶-5抑制劑通過阻止平滑肌細胞中環磷酸鳥苷的降解來增加一氧化氮的可用性。主要的藥物包括西地那非，其在改善POPH患者的功能分級、運動耐量和血流動力學方面有效；常見的不良反應有頭痛、惡心、輕度腹痛、鼻塞、臉紅和頭暈[9, 17]。利奧瓜特是一種新型口服制劑，通過刺激可溶性鳥苷酸環化酶并增強其對一氧化氮的敏感性來增強一氧化氮的活性，既往研究表明，利奧古特似乎改善了POPH患者的功能和血流動力學測定；然而，一些患者出現了頭痛和外周水腫等不良反應[9, 46]。

5. 肝移植：肝移植對POPH的影響是一個復雜的問題。由于移植評估僅在PAH得到控制且肝病符合移植標準的患者中進行,肝移植后POPH的結果仍然難以預測。盡管如此，最近的數據支持PAH靶向治療作為肝移植的橋梁的有效性及其對長期結果的潛在益處。在伴有嚴重血流動力學損害的POPH患者中，圍手術期死亡風險高得令人無法接受。因此，嚴重的肺動脈高壓是肝移植的禁忌證。在一項超過10年研究的薈萃分析中，Krowka等根據術前血流動力學評估了肝移植術后心肺死亡的風險。他們觀察到，如果術前mPAP>50 mmHg，則與POPH相關的死亡率為100%，如果mPAP>35 mmHg(35～50 mmHg)，且PVR>250 dyn.s.cm-5(3 Wood單位)，則死亡率為50%[47]。POPH患者術后或肝移植期間的主要死因是腔靜脈阻斷及移植物再灌注時的剪切力引起的血流動力學的改變、細胞因子的顯著釋放等導致的右心衰。Savale等[48]曾觀察35例接受LT的POPH患者，有27人存活時間超過6個月，所有接受靜脈注射環前列烯醇治療的患者在肝移植后幾個月和術后幾個月均撤機。27例患者中有15例(55%)繼續服用ERAS或PDE-5抑制劑。在最后一次評估中，27例患者中有20例(74%)mPAP<35 mmHg，8例(30%)mPAP<25 mmHg。其他作者描述了移植后類似的臨床過程[49]。這些結果表明，肝移植后POPH的穩定或改善似乎是可實現的目標。隨著肺動脈高壓靶向治療的發展，越來越多的POPH患者可以安全地進行肝移植。2016年發表的《國際肝臟移植學會實踐指南》認為若mPAP<35 mmHg，則肝移植圍手術期病死率沒有增加, 所以mPAP<35 mmHg且PVR正常的患者不一定需要治療；mPAP在35～50 mmHg或以上時，POPH患者進行肝移植的風險更高，mPAP≥35 mm Hg的POPH患者擬行肝移植時應當積極改善平均mPAP、PVR以及右心室功能；在大多數中心，mPAP> 55 mmHg(部分中心>45 mmHg)仍是肝移植的絕對禁忌證。盡管心臟指數正常。但若不聯合肺動脈靶向治療，少有mPAP> 50 mm Hg的患者能夠在肝移植術后存活，所以PAP在50 mmHg或以上作為肝移植的絕對禁忌證[38]。肝移植術后血管活性藥物聯合治療POPH可使術后心血管相關死亡率降低, 部分患者在肝移植后可停用肺動脈高壓靶向藥物而肺動脈壓力恢復正常，部分患者肝移植后仍需繼續口服藥物,對于每個患者而言并無確切的時間節點。患有嚴重POPH和終末期肝病的患者，可以考慮聯合肺移植和肝移植，盡管這種手術稀少，來自德國的一個病例系列報道了13例肺移植和肝移植患者中5例為POPH，1年、3年和5年生存率分別為69%、62%和49%[50]。

POPH是門靜脈高壓患者的嚴重并發癥，盡管其發病率偏低，但死亡率較高，其起病隱襲，缺乏特征性臨床表現及影像學特點，臨床常見誤診、漏診，經胸多普勒超聲心動及右心導管術可明確診斷。干預治療成為重中之重，由于發病機制不明，PPHT目前尚無確切有效的治療藥物，肝移植是唯一有效的治療手段，中重度PPHTN肝移植圍手術期死亡率較高，術后并發癥多而復雜，因此術前積極改善血流動力學狀況并進行慎重的手術評估尤顯重要。未來需進一步深入研究PPHTN的發病機制，加深認識，以尋求新的治療策略。因此，需加強POPH流行病學、危險因素、病理生理學、臨床表現、診斷治療和預防研究，以便更早發現、診斷POPH，盡早干預，從而最大限度降低死亡率。