慢性肝病患者相關(guān)骨病的研究進展

郭蕊 崔瑩 王詩美 樊微微 胡曉麗

骨質(zhì)疏松癥是導致脆性骨折的高風險因素，是慢性肝病患者常見的并發(fā)癥，尤其是在肝硬化、膽汁淤積性肝病和血色病中[1]。此外，對于肝移植患者，當骨質(zhì)流失加速時，會導致在移植后的一段時間內(nèi)骨折的發(fā)生率更高[2]。盡管如此，很少有研究評估慢性肝病患者的骨疾病，如慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病[3]。目前，慢性肝病患者最常診斷的骨疾病是骨質(zhì)疏松癥和骨量減少。在過去的幾十年中，很多的新進展讓我們對骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制和治療有了一定的認識。但是，對于作為慢性肝病并發(fā)癥的骨病診斷和治療，全球指南仍未達成共識，許多慢性肝病患者仍有待解決問題。因此，今后應(yīng)進一步研究慢性肝病患者的骨疾病。本文綜述了骨疾病、發(fā)病機制的研究現(xiàn)狀，最后重點介紹了慢性肝病患者骨病的治療。

一、慢性肝病患者的骨病發(fā)病機制

骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制為：成骨細胞和破骨細胞通過調(diào)節(jié)骨重塑在骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。當破骨細胞和成骨細胞之間的平衡被破壞，骨吸收比骨形成更快時，骨的數(shù)量減少，骨質(zhì)疏松癥進展更快[3]。

(一) 激素水平的影響 甲狀旁腺激素(PTH)是鈣穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。在骨水平，它刺激成骨細胞形成骨和破骨細胞再吸收骨[4]。性腺功能減退同時影響破骨細胞成骨細胞可能是另一個重要因素。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)介導生長激素(GH)的多種生物學效應(yīng)，并參與垂體GH分泌的負反饋機制。慢性肝病晚期肝硬化患者GH分泌增加2倍。肝硬化肝臟IGF-1的產(chǎn)生減少導致GH軸負反饋機制的抑制，從而降低健康人的GH水平[5]。

(二)慢性炎癥 白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNFα)可增強破骨細胞的活性。在肝硬化、肝炎和酒精性肝病患者中發(fā)現(xiàn)這些細胞因子濃度增加。

IL-6由成骨細胞產(chǎn)生，直接激活破骨細胞或刺激成骨細胞產(chǎn)生核因子-κ配體受體激活劑(RANKL)，從而間接激活破骨細胞。IL-1β是一種強烈的骨吸收刺激劑。IL-1β上調(diào)RANKL的產(chǎn)生，使RANKL刺激破骨細胞生成[6]。TNFα促進炎癥性骨吸收的機制是激活成骨細胞和組織基質(zhì)細胞表達RANKL，RANKL是誘導破骨細胞分化和功能的關(guān)鍵因素[7]。IL-6、IL-1β和TNFα是聯(lián)合作用而不是獨立作用，通過慢性炎癥激活破骨細胞增加骨吸收。

(三)脂肪因子 脂肪組織源性細胞因子在骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制中也起著重要作用。脂肪因子通過減少RANKL的合成和增加骨保護水平來抑制破骨細胞的生成。

(四)微生態(tài)環(huán)境 腸道微生物群對骨骼的影響機制，包括免疫介導的(包括Th1、Th17和Treg)、生長因子和激素介導的[包括IGF-1、5-羥色胺和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)]和營養(yǎng)介導的機制(包括鈣和維生素)已被提出來解釋腸道微生物群如何影響骨骼代謝[8]。

二 慢性肝病與骨病的關(guān)系

(一) 肝移植患者與骨病 肝移植易影響骨的代謝，因為在移植后骨丟失加速，導致骨折的發(fā)生率更高，移植后骨疾病惡化多于移植前骨疾病患者。骨質(zhì)疏松癥是肝移植術(shù)后的嚴重并發(fā)癥，35%的患者術(shù)后出現(xiàn)骨折。雖然其發(fā)病機制是多因素的，但先前存在的骨疾病是慢性肝病患者的主要危險因素，而移植后藥物可能是另一個因素[9]。

移植后骨丟失有兩個主要階段：移植后早期和晚期。在移植前，骨重塑處于低骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)。在移植后不久，在前3～6個月內(nèi)，骨轉(zhuǎn)換在數(shù)量上的顯著增加，是由組織形態(tài)測量數(shù)據(jù)支持的，并且早期骨吸收的生化標記物水平的增加超過了骨形成標記物的水平。在移植后早期，由于骨吸收和形成失衡的負面影響，骨迅速丟失和骨折率高與骨轉(zhuǎn)換率高有關(guān)。第二階段，通常開始于肝移植后6個月，其特點是組織學參數(shù)和骨形成的生化標志物有所改善[10]。

肝移植后使用的免疫抑制藥物也是一個重要因素。這些化合物通過抑制成骨細胞增殖和分化、促進成骨細胞和骨細胞凋亡來刺激骨質(zhì)吸收和減少骨骼形成[1]。肝硬化患者營養(yǎng)不良可能與骨質(zhì)減少/骨質(zhì)疏松有關(guān)，而全身炎癥(TNF-α升高) 以及全身應(yīng)激(皮質(zhì)醇升高)對肝移植患者骨丟失也有影響[11]。骨質(zhì)疏松癥是肝移植術(shù)后唯一無法解決的肝硬化并發(fā)癥，因為免疫抑制劑治療后骨丟失常增加。一般來說，由糖皮質(zhì)激素引起的骨量丟失開始較早，在最初的6～12個月內(nèi)更為明顯，特別是在小梁骨(椎骨)水平。此外，如果存在其他危險因素，糖皮質(zhì)激素對骨骼的負面影響會進一步加速。

總的來說，在肝移植早期迅速惡化的骨病是由骨轉(zhuǎn)換速度快和隨后使用免疫抑制劑引起的。慢性肝病患者肝移植前低骨密度是移植后早期骨病惡化的最大危險因素。因此，作為術(shù)前準備，應(yīng)在骨移植前測量骨密度[12]。

(二)慢性病毒性肝炎治療與骨病 在病毒性肝炎導致的肝硬化患者中，骨質(zhì)疏松的患病率與其他肝病引起的肝硬化患者相似，占所有患者的20%～53%。慢性HBV感染與低骨密度(BMD)有關(guān)，增加了隨后患骨質(zhì)疏松癥的風險。HBV感染者合并糖尿病、高血壓、高脂血癥、心力衰竭、肝硬化、慢性腎病等慢性病后，骨質(zhì)疏松的風險更高[13]。

替諾福韋酯(TDF)是抗HBV的一線藥物， TDF可從腸道吸收，并以替諾福韋的形式釋放[14]。骨密度減低是主要不良反應(yīng)之一。骨疾病(骨質(zhì)疏松癥和骨折)與TDF之間的關(guān)系在一些HIV感染者和HBV治療者的臨床研究中得到了證實[15]。HIV/HCV復合感染比HIV單一感染更易導致骨質(zhì)疏松和骨折，骨折風險甚至比未感染者高。TDF的使用被認為是除了年齡、吸煙和體質(zhì)量之外的獨立危險因素。由于TDF含有磷酸鹽，這種制劑可能被骨中的破骨細胞通過類似于雙磷酸鹽的機制選擇性地吸收，最終導致細胞的氧化應(yīng)激。參與誘導成骨細胞活性的破骨細胞相關(guān)基因表達的減少最終會導致骨密度下降[16]。

(三)膽汁淤積性肝病(包括PBC和PSC)與骨病 原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)使骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率增加4倍，使骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率增加2倍。PBC患者骨質(zhì)疏松的患病率達到20%～44%。只有20%的晚期PBC和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)患者骨密度(BMD)在正常范圍內(nèi)。PBC的持續(xù)時間和嚴重程度都反映了不同骨代謝功能障礙的程度[17]。雌激素促進破骨細胞凋亡，其缺失導致絕經(jīng)后骨密度(BMD)急劇下降。患有膽汁淤積性肝病的男性盡管有相似程度的骨質(zhì)減少，但沒有顯示出骨吸收增加的跡象[18]。PBC和隨后的骨質(zhì)疏松風險之間存在顯著的關(guān)聯(lián)。PBC患者是骨質(zhì)疏松的高危人群，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素藥物和肝硬化可能在PBC患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生中起重要作用。因此PBC患者，特別是那些用類固醇治療的患者，應(yīng)評估其隨后骨質(zhì)疏松的風險[19]。骨質(zhì)疏松性骨量減少是慢性膽汁淤積性肝病常見的臨床問題，隨著越來越多的PBC和PSC患者成功接受肝移植，非創(chuàng)傷性骨折的臨床發(fā)病率也在增加。一些沒有癥狀的骨折，無法做出臨床診斷，必須通過特定方法來評估骨密度，特別是腰椎(小梁骨)的骨密度，現(xiàn)在可以使用多種技術(shù)精確和無創(chuàng)傷地測量，即雙光子吸收測量法、雙能量X線吸收測量法和定量計算機斷層掃描[20]。

(四)酒精性肝病與骨病 酒精性肝病(ALD)中骨折和骨質(zhì)疏松的病理生理學，推測酒精導致骨重塑失衡，骨形成顯著減少。酒精會直接影響成骨細胞的數(shù)量和活性。除了酒精對成骨細胞和破骨細胞的直接作用外，還有許多間接作用的報道。這些間接影響主要與營養(yǎng)不良有關(guān)，營養(yǎng)不良會導致體質(zhì)量減輕、脂肪和體質(zhì)的下降，以及激素的變化，最終會改變骨細胞的活性。最近的研究表明，酒精對骨量的影響可能是通過刺激氧化應(yīng)激抑制Wnt/DKK1信號通路所致[5]。酒精中毒與骨生長障礙、骨軟化、骨折愈合延遲和無菌性壞死(主要是股骨頭壞死)有關(guān)，但酒精中毒患者骨骼的主要變化是骨質(zhì)疏松和骨折。骨量減少是骨質(zhì)疏松癥的一個特征，它可能是由于骨合成減少和/或骨分解增加所致。乙醇可能影響這兩種機制。人們普遍認為乙醇降低骨合成，并且大多數(shù)報道顯示降鈣素水平降低(骨合成的“標記”)，但關(guān)于酒精對骨分解的影響存在爭議[21]。事實上，關(guān)于末端肽和其他骨吸收生化標志物的研究結(jié)果不同。除了乙醇的直接作用外，系統(tǒng)性改變，如營養(yǎng)不良、吸收不良、肝病、促炎細胞因子水平升高、酒精性肌病和神經(jīng)病變、低睪酮水平和高創(chuàng)傷風險，也起到了促進作用。酒精性骨病的治療應(yīng)以增加骨形成和減少骨降解為目標[21]。乙醇對成骨細胞有直接的劑量依賴性毒性作用，抑制骨形成和骨轉(zhuǎn)換，酒精中毒可引起營養(yǎng)狀況的改變和維生素D缺乏，可能導致骨疾病。根據(jù)先前的發(fā)現(xiàn)，與慢性病毒性肝炎患者相比，酒精性肝病患者更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)減少。這可能是因為飲酒會導致成骨細胞數(shù)量減少和活性的減低，以及骨重塑障礙和激素分泌受損[22]。

(五)脂肪性肝病與骨病 非酒精性脂肪肝(NAFLD)是最常見的慢性肝病之一，被認為是不分性別的骨質(zhì)疏松癥的危險因素，血糖和血脂異常也被證明可增加骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病風險[23]。脂肪沉積過多和胰島素抵抗是NAFLD的主要危險因素，雖然NAFLD患者常發(fā)生骨質(zhì)退化，但其病因尚未完全闡明。研究表明，骨組織似乎與NAFLD獨立相關(guān)。從力學角度看，肝臟是所有因素作用的中心環(huán)節(jié)，明顯涉及脂肪組織和肌肉，以及相對較新的骨基質(zhì)和骨細胞。來自成骨細胞的慢性炎癥、維生素D3、生長激素、胰島素樣生長因子1、骨橋蛋白、胎球蛋白A、虹膜蛋白、骨鈣素和骨保護素被認為是骨骼、脂肪組織和肝臟相互作用的介質(zhì)。越來越多的臨床和實驗研究表明，NAFLD可能通過全身釋放多種促炎、促凝血和促生長介質(zhì)而影響骨密度降低的發(fā)病機制[24]。在最近對231例無癥狀受試者(160例絕經(jīng)后婦女)的研究中，TE評估的BMD和肝纖維化之間的負相關(guān)性在NAFLD患者中表現(xiàn)出來。此外，使用多變量線性回歸分析顯示，肝纖維化與NAFLD患者的低BMD獨立相關(guān)[25]。NAFLD與代謝綜合征密切相關(guān)，NAFLD可能導致非酒精性脂肪肝(NASH)并最終導致肝硬化。在最近的一項研究中，關(guān)于NAFLD與骨質(zhì)疏松的關(guān)系，表明NAFLD可能增加新發(fā)骨質(zhì)疏松癥的風險。為早期發(fā)現(xiàn)和干預，建議對NAFLD患者，特別是低收入、合并糖尿病和慢性阻塞性肺疾病的NAFLD患者進行骨質(zhì)疏松篩查[26]。

(六) 慢性肝病患者肌少癥與骨病 肌萎縮是老年相關(guān)疾病的一個主要危險因素和主要組成部分，特別是慢性肝病患者更嚴重。肝臟在控制營養(yǎng)狀態(tài)和能量平衡方面起著重要作用，由于肝硬化相關(guān)的代謝障礙，蛋白質(zhì)和氨基酸代謝可能會發(fā)生改變，并且脂肪和肌肉組織成分的持續(xù)分解可能超過攝入補充[27]。這種情況與較低的體質(zhì)指數(shù)(BMI)有關(guān)，BMI是骨質(zhì)疏松癥的危險因素。最近的一項研究表明，雙磷酸鹽對肝硬化患者骨密度有良好改善，骨質(zhì)疏松與骨密度的比值比為0.847(95%可信區(qū)間為0.764～0.94)[28]。事實上，肌肉減少癥本身與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性比BMI強，這一點在老年人身上可以觀察到，他們的體質(zhì)量和BMI可能正常，但肌肉質(zhì)量卻有明顯的減低。這類人群也可能出現(xiàn)骨量減少或骨質(zhì)疏松，僅通過評估體質(zhì)量是無法檢測到的[29]。

缺血性壞死(AVN)是一種由血流不足引起的骨壞死，主要影響到血液循環(huán)不良幾個骨區(qū)域，最常見的是股骨頭。肝硬化可導致循環(huán)系統(tǒng)、免疫應(yīng)答和凝血系統(tǒng)功能紊亂。Hung等報道了肝硬化患者(n=40, 769)股骨頭壞死(OFN)的住院時間，以及每個年齡階段匹配的住院患者隊列，這些患者在3年的隨訪中有很高的AVN患病率。隨訪3年后，肝硬化患者和對照組出現(xiàn)OFN的比例分別為0.8%和0.3%(P<0.001)[30]。總之，即使在肝硬化患者中，AVN也是一種罕見的情況，但肝硬化是AVN需要全髖關(guān)節(jié)置換的一個危險因素[31]。

三 營養(yǎng)支持和治療的相關(guān)建議

如上所述，慢性肝病患者的低骨密度顯著影響其生活質(zhì)量。營養(yǎng)、激素、代謝、遺傳和炎癥因子在慢性肝病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制中起重要作用。

(一) 風險管理和總體營養(yǎng)狀況的方法 慢性肝病患者骨疾病的治療首先要消除影響因素。應(yīng)盡量減少導致骨質(zhì)流失的因素，如鼓勵戒酒和戒煙，還應(yīng)盡可能減少皮質(zhì)類固醇的使用[32]。

(二) 鈣和維生素D補充 大多數(shù)研究建議補充鈣和維生素D。一些研究表明，持續(xù)使用這些補充劑與它們對抗骨質(zhì)流失的積極作用是一致的[33]。

(三) 加劇骨形成的藥理療法 氟化鈉可以增加骨質(zhì)疏松癥患者的腰椎骨量。在氟化物和依替磷酸鈉治療兩年后，PBC患者的椎體骨密度有輕微增加[33]。

(四) 降低骨吸收的藥理療法 包括雙磷酸鹽、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)和RANKL抑制劑。在研究慢性肝病患者，如移植受者和PBC患者的研究中，揭示了雙磷酸鹽的一些有益作用[18]。SERMs也被用作抗吸收療法。地諾單抗是一種完全人源化的抗RANKL單克隆抗體，地諾單抗的治療效果基于其抑制破骨細胞分化的能力[34]。

(五)靶向腸道營養(yǎng)不良的療法 慢性炎癥通過激活免疫細胞誘導骨吸收。這種變化與腸道微生物群有關(guān)。它可以影響免疫調(diào)節(jié)。慢性肝病的許多并發(fā)癥預計將通過改善微生物群的策略來治療。

四 小結(jié)與展望

骨質(zhì)疏松癥是慢性肝病患者的常見并發(fā)癥，尤其是肝硬化和膽汁淤積性肝病。此外，這個問題在肝移植受者中也很關(guān)鍵。很少有研究評估慢性肝病患者的骨疾病，如慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝和酒精性肝病。在過去的幾十年里，許多進展提高了我們對骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機制和治療的認識。然而，慢性肝病患者仍有許多問題有待解決。雖然營養(yǎng)、激素、代謝和遺傳因素可能是重要因素，但炎癥可能是慢性肝病患者骨疾病最持久和最可能的原因。最近關(guān)于慢性炎癥對骨疾病的影響的研究已經(jīng)進行，包括一些與生物失調(diào)有關(guān)的疾病。由于預期壽命的增加和慢性肝病治療的進展，人們越來越關(guān)注慢性肝病患者的骨質(zhì)疏松癥和其他骨疾病，因此需要在不久的將來制定針對慢性肝病患者骨疾病的指南。