非酒精性脂肪性肝病相關肝細胞癌面臨的挑戰

徐旭 范建高

2020年，原發性肝癌位列全球惡性腫瘤發病率排行榜第六位，在癌癥相關死亡率中排名第三[1]。肝細胞癌(HCC)是最常見的原發性肝癌，通常源于慢性肝炎、肝硬化的進展，約20%的病例并無肝硬化的背景[2-3]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是肥胖、血脂紊亂、高血壓、2型糖尿病(T2DM)、代謝綜合征導致的慢性進展性肝病，現已成為慢性肝病的最常見病因，估計全球患病率為25%。最近的數據表明，亞洲NAFLD患病率已上升至34%[11]，而NAFLD的患病率則高達38%，NAFLD 已成為美國、西歐HCC上升最快的潛在病因[2]。與HBV和HCV感染驅動的HCC相比，高達50%的NAFLD-HCC發生在無肝硬化的患者中，但NAFLD患者每100人年HCC發病率相對較低，使當前的HCC監測策略更加復雜；NAFLD-HCC患者平均年齡更大，通常發生在65歲以上的老年人，且HCC在晚期才被診斷的頻率更高[2,10]。目前HCC的國際臨床實踐指南未考慮病因，這給HCC的篩查、監測、治療帶來了重大挑戰[2]。

一、發病機制

NAFLD通常被定義為排除酒精濫用等其他原因導致的5%以上的肝細胞肝脂肪變性，最廣泛接受的機制推測為"兩次打擊學說"[3]。最近的研究表明，脂肪毒性的主要決定因素不是甘油三酯的總量而是游離脂肪酸(FFA)水平，FFA通過涉及炎癥和氧化應激的多個信號級聯反應影響肝細胞代謝[5]。總之，NAFLD 是由脂肪(尤其是FFA)在非酯化脂肪酸池、甘油三酯和從頭脂肪生成的推動下在肝臟過度積累引起的。脂肪毒性可促進肝臟胰島素抵抗和內質網應激，從而導致慢性炎癥，促進肝纖維化、肝硬化，最終導致HCC。腸道微生態失衡、腸道菌群紊亂及其代謝物和膽汁酸異常參與肝毒性氧化損傷，進而誘發肝臟炎癥和纖維化甚至肝細胞癌變[4]。在NAFLD導致的慢性炎癥過程中，肝臟CD8+PD1+T細胞的增加、CD4+T淋巴細胞的選擇性減少等，都會干擾免疫監測并促進HCC的進展[6,12-13]。

二、篩查和監測

對HCC的監測被定義為在HCC診斷前的12個月內通過肝臟超聲等影像學技術篩查檢測肝癌[7]。根據目前EASL和AASLD的相關指南，Child-Pugh A和B級肝硬化患者、等待肝移植的Child-Pugh C級肝硬化患者，以及可能患有乙型肝炎或間隔纖維化的非肝硬化患者等高危人群應納入監測計劃。具體措施主要包括間隔6個月行腹部超聲檢查，或聯合甲胎蛋白檢測[8]。NAFLD患者HCC發病率低于慢性乙型肝炎、丙型肝炎患者，部分NAFLD-HCC 發展過程中沒有潛在的肝硬化，以及肥胖患者皮下脂肪和肝臟脂肪變會影響超聲檢查判斷肝臟結節的敏感性等原因造成監測困難。Loomba等[2]建議對 NAFLD 相關晚期肝纖維化和肝硬化患者進行HCC監測，在超聲觀察肝臟結節質量不好的情況下，建議進行增強CT或MRI掃描。早期識別NAFLD患者進展期肝纖維化和肝硬化，以便更早地篩查HCC是當前面臨的巨大挑戰。

三、治療對策

HCC的潛在治愈性治療是肝移植、肝切除術或射頻消融術(RFA)，這些僅限于早期腫瘤。腫瘤較大的患者可以通過經動脈化療栓塞(TACE)治療[9]。多激酶抑制劑和抗VEGF-R2抗體已被批準用于晚期HCC的治療[13]。當前的國際指南推薦基于 BCLC治療算法，其中HCC的潛在病因并不影響治療建議。對于NAFLD作為一種病因對HCC患者治療結果的影響知之甚少[15-16]。大多情況下，許多HCC患者的治療選擇會因肝硬化引起的肝功能受損而受到限制。而對于NAFLD-HCC而言，除了與肝功能受損相關的臨床挑戰外，代謝綜合征相關的共病、高齡和腫瘤晚期才被發現等因素更是阻礙了治愈性治療的實施。

肝切除術是無肝硬化HCC患者的標準治療[2，15-16]。最近幾項研究表明，與其他病因導致的HCC患者相比，NAFLD-HCC患者肝切除后的無病生存期和總生存期有所提高，非肝硬化NASH患者與其他病因導致的肝硬化患者一樣，面臨肝癌復發的高風險。然而，NAFLD-HCC患者的術后并發癥發生率高于其他原因HCC患者[2,14，17]。肝移植被推薦作為肝硬化并發HCC患者的首選治療方案[15-16,18]，NAFLD/NASH目前在美國僅次于丙型肝炎，是肝移植的重要指征，并可能很快成為肝移植最為常見的原因。NAFLD患者肝移植后面臨更高的術中風險(手術時間延長、失血量增加)和術后并發癥(術后住院時間更長、心血管事件頻發)。相關研究表明，盡管NAFLD-HCC患者接受肝移植短期術后風險增加，但移植后遠期結果似乎與其他病因 HCC患者相似[1-2,19]。對于不能接受手術的BCLC 0期或A期患者，建議使用交流電誘導RFA[15]。基于馬爾科夫模型分析，對<2 cm (BCLC 0)的腫瘤，首選RFA與首選肝切除術治療有相似的總生存率，因此RFA可用作該類患者的一線治療。微波消融是射頻消融的一種替代治療方法，兩者在療效和安全性方面具有可比性；就局部復發率而言，腫瘤結節較大的患者，微波消融似乎更有益[2,15]。TACE是中期(BCLC B)HCC患者的首選治療方法[15]，并已取得較好的治療效果，但有關其在NAFLD-HCC患者中的療效和安全性的報道很少。因此，目前還沒有明確的建議指導TACE治療NAFLD-HCC。肝功能代償良好 (Child-Pugh A級)和BECOG體能狀態介于 0～2分之間的晚期HCC(BCLC C)患者適合系統治療。此外，對于癌腫不適合手術切除或術后腫瘤進展的患者，建議進行系統治療[15,19]。系統治療對NAFLD-HCC患者的療效和安全性在很大程度上未知，免疫檢查點抑制劑抗PD-1和PD-L1的治療對于HBV、HCV相關HCC的療效和安全性好，但NAFLD-HCC患者治療效果差，耐受性差，且不良反應發生率高。越來越多的證據表明，驅動肝癌發生的潛在病因可能會影響基于免疫治療方法的功效。

總之，近年來NAFLD 已成為 HCC 的常見原因之一，預計其導致HCC的發病率和死亡率在未來幾十年內將不斷增加。NAFLD-HCC 在發病機制、臨床管理和治療效果方面似乎與病毒相關HCC不同。越來越多的證據表明，HCC的病因在對特定療法的反應中起重要作用。此外，建議未來使用 HCC 病因(病毒與非病毒)作為分層因素，同時建議預測生物標志物來指導治療。HCC的治療仍然面臨重大的臨床挑戰，NAFLD-HCC患者的最佳治療方法仍然未知。NAFLD-HCC的一級預防(預防NAFLD和NASH的發生)和二級預防(防止NAFLD/NASH 驅動的HCC)有其特殊性。另外，還應加強NAFLD-HCC的篩查、監測，以便早期發現和治愈性治療HCC，從而減少HCC相關殘疾和死亡。治療方面的首要目標是提高NAFLD-HCC治療的安全性和有效性，加強研究并開發適用于 NAFLD-HCC患者的肝移植指征，并開發生物標志物用于預測療效從而指導治療。