治療兔耳增生性瘢痕的研究進展

張頌頌 李鑫淼 沈君男 張 博 張 浩

(佳木斯大學，黑龍江 佳木斯 154000)

人體皮膚組織在受到損傷后，如燒傷、手術、外傷等，必然會引起外觀和組織學的改變，真皮深層損傷后，傷口愈合后形成增生性瘢痕。在創傷修復過程中，最主要的病理學特征是膠原等細胞外基質過度沉積，成纖維細胞是膠原的來源。炎癥期、增殖期及重塑期時組織細胞及分子水平的失調，導致成纖維細胞代謝紊亂，膠原纖維含量增高且無序排列，引起皮膚組織形成增生性瘢痕而非生理性瘢痕組織[1]。增生性瘢痕形成早期毛細血管充血，導致痛和癢，給身體帶來局部不適感，經過相當一段時期后才會充血減輕、顏色變淡、不適感減輕。關節處形成的瘢痕由于其厚硬的夾板作用，可導致功能障礙，影響正常生活。因此瘢痕防治迫在眉睫，其研究離不開模型的建立，兔耳瘢痕模型的手術操作相對較容易，獲取成本低，并可動態觀察瘢痕發展演變的全過程，并可加以藥物干預，運用生化等檢測結果，評估多種治療方法對瘢痕的作用。外國學者Morris在實驗中發現，兔耳存在真皮過度增生的現象，兔耳腹側面缺少肉膜結構,在創傷愈合過程中與人類的皮膚組織構造類似。國內學者李薈元在組織學上證實兔耳瘢痕與人類增生性瘢痕相似。有文獻報道兔耳瘢痕模型效果以去除軟骨膜保留軟骨術式為最佳，然而傳統手術摘除軟骨膜具有挑戰性，低溫冷凍療法可用于完整去除兔耳軟骨膜[2]。本文主要就近年兔耳瘢痕模型預防及治療過程中常用藥物及方法的研究進行綜述。

1 皮質類固醇

皮質類固醇藥物一直是用于治療病理性瘢痕的首選藥物，在臨床上已經應用40余年，但過度使用皮質類固醇會導致并發癥，如皮膚組織萎縮，色素脫失，終末動脈擴張，骨質疏松等。小劑量激素聯合其他方法的應用近年來引起了人們的重視。彭詩琦[3]在研究中發現點陣CO2激光和595 nm脈沖染料激光聯合曲安奈德可以降低微血管密度，減少單獨注射激素帶來的不良反應,同時可以彌補激光治療增生性瘢痕時厚度的限制。Qin[4]等以聚乳酸-乙醇酸為載體材料將曲安奈德制成脂質納米顆粒，通過經皮給藥可提高藥物的透皮滲透性能和安全性，吸收藥物的濃度能有效抑制成纖維細胞增殖，且不刺激或損傷皮膚。Sobec[5]研究發現以透明質酸為生物材料載體，局部涂抹氧甲氫龍可獲得較好的愈合效果，并可防止增生性瘢痕的形成，與單一瘢痕內注射曲安奈德相比，不良反應少，安全性高。

2 肉毒素

近年來大量實驗證明A型肉毒毒素(BTXA)可用于改善增生性瘢痕的外觀，其原理是抑制瘢痕內的膠原纖維和成纖維細胞形成，而對正常細胞無明顯抑制作用。中劑量A型肉毒毒素(1.0、1.5 IU)與曲安奈德治療效果相似[6]，卻沒有類固醇帶來的皮膚萎縮、壞死、潰瘍類庫欣綜合癥等副作用。陶諫[7]研究發現BTXA可以通過降低瘢痕內成纖維細胞轉化因子β1的表達抑制膠原的形成，從而達到治療的效果。李雪麗[8]通過實驗證實BTXA聯合曲安奈德預防兔耳增生性瘢痕的發生較單獨用藥效果更好，Zhou[9]于兔耳瘢痕造模后立即皮下注射BTXA，可抑制血管內皮生長因子的表達，減少微血管生成。包婭薇[10]在研究中證實，高濃度的BTXA作用后的瘢痕組織內mir-21表達水平明顯下降。周娜在兔子實驗中得出[11]造模后即刻皮下注射BTXA，與術后10 d相比較而言，成纖維細胞變化不明顯，其影響機制為通過降低傷口愈合時周圍皮膚的張力，及減少微血管，疊加一部分抑制瘢痕的效果，最終使兩種時期注射BTXA對瘢痕的抑制效果相近。

3 抗腫瘤類藥物

抗腫瘤類藥物通過抑制DNA合成使細胞凋亡，成纖維細胞及膠原合成受阻，抑制微血管增殖，達到效減少增生性瘢痕的目的，任海濤[12]研究發現內皮抑素能使兔耳瘢痕組織的內皮細胞凋亡，抑制新生血管形成，并能減少由內皮細胞釋放的纖維化細胞因子最終抑制瘢痕增生。黃麗萍[13]證實紫杉醇具有抗微血管增生的作用，在48～162 mg/L濃度范圍內，注射紫杉醇的兔耳瘢痕組織無明顯炎性細胞存在，細胞核淡染成凋亡趨勢，并能直接抑制成纖維細胞且作用溫和。孔德平[14]研究發現5-氟尿嘧啶主要通過抑制轉化因子β的表達抑制增生性瘢痕，相比外用涂抹軟膏，局部注射效果更佳。

4 中藥及提取物

中草藥具有來源廣泛，價格低廉等優點，是防治瘢痕的理想藥物。大黃素是中藥大黃的提取物，陶英霞等[15]在研究中證實，大黃素可抑制增生性瘢痕中成纖維細胞因子TGF-β、IL-1的表達并誘導成纖維細胞凋亡。青蒿素(ART)是從中藥青蒿中分離提取出來的青蒿素衍生物，Nong等[16]發現中濃度的青蒿素(0.92%)可以有效減少增生性瘢痕形成，原因是其使轉化生長因子(TGF-β1)表達降低，Smad3蛋白表達下降從而顯著減少成纖維細胞和膠原合成。曹為等[17]在使用黑布藥膏的兔耳瘢痕中觀察到，其抑制了成纖維細胞及膠原纖維的增殖，使成纖維細胞胞體積縮小，膠原纖維稀疏，排列整齊，從而可有效抑制瘢痕。血管生成在創面愈合過程中起著至關重要的作用，在最近的一項對人體組織樣本的研究中，Zheng等[18]觀察到早期增生性瘢痕中比正常皮膚中明顯有更多的微血管。松露酸(UA)是從地衣中分離提取得到的活性化合物，其可通過抑制內皮細胞的遷移和抗血管生成作用，從而減弱兔耳模型增生性瘢痕的形成[19]。

5 其他

Hu等[20]通過實驗證實，骨髓細胞濃縮物誘導的間充質干細胞可通過降低促纖維化基因和蛋白表達、促進細胞外基質轉換、抑制成纖維細胞收縮、逆轉肌成纖維細胞活化來抑制纖維化，從而顯著減少家兔增生性瘢痕的形成。Zhang等[21]的研究顯示UVA1(340～400 nm)光療中，高劑量的光線組可使兔子的真皮厚度明顯減少，瘢痕指數明顯下降，原因可能是基質金屬蛋白酶(MMP-1)明顯增加。Guo等[22]在實驗中發現，建立兔增生性瘢痕模型后，手術切除聯合放療可在術后24小時內達到最佳效果，且在術后48小時增生性瘢痕指數、成纖維細胞數值面積密度、膠原纖維面積密度顯著降低，具有統計學意義。高壓氧療法(HBOT)是一種治療方法，指在高于1atm大氣壓的封閉艙內，通過面罩或面罩間歇使傷口暴露于100%的氧氣中。在創傷區中，由于缺氧，不能達到有效地膠原蛋白發育和結締組織重建。高壓氧可有效增強組織氧合和細胞營養物質地產生，為創傷愈合提供最佳條件。Ince等[23]研究發現在短期內(術后七天)使用高壓氧治療，可有效減少兔耳瘢痕的形成。魏文龍[24]報道的負壓傷口療法則通過將負壓應用于瘢痕形成早期，從而減輕組織水腫，成纖維細胞凋亡，發揮療效。

6 總結

創傷愈合后創面的增生來自真皮層,鏡下可觀察到大量成纖維細胞增殖，A型肉毒毒素使瘢痕組織內成纖維細胞增殖減少、膠原纖維凋亡活躍、轉化生長因子β活性降低，并通過肌肉麻痹，使創面周圍組織牽拉作用降低，減少張力，多方面協同抑制瘢痕增生。紫杉醇作用溫和，在恰當的范圍內注射，組織無潰爛現象，是值得推廣的的抗瘢痕藥物。但值得一提的是，中藥的使用雖可顯著抑制成纖維細胞增生，且無明顯副作用，但其作用機制尚未明確，缺乏大量病例對照、隨訪及相關證據證實具體劑量及使用時間。激光治療瘢痕組織的療效可靠、可操作性較強，無副作用。但治療選擇的激光波長范圍尚無確切標準，仍需進一步實驗論證。瘢痕的治療通常非常棘手，單一治療往往預后不佳，很難獲得滿意效果。掌握瘢痕形成過程中的發生發展規律，對預防與治療具有同等重要意義。采取多種方法聯合應用防治瘢痕形成已成為整形外科的研究熱點，各種動物瘢痕模型的出現為相關臨床研究的開展提供了有力保障，可降低增生性瘢痕的發生率，減少其帶給患者身心健康的不良影響，具有研究價值。