淺談趨化因子CXCL12在冠心病及腫瘤中的研究現(xiàn)狀

劉佩巖 王鳳玲

(佳木斯大學，黑龍江 佳木斯 154000)

趨化因子CXCL12是當前腫瘤及冠心病研究的熱點，現(xiàn)在關于CXCL12受體抑制劑的臨床試驗也在如火如荼地進行，CXCL12在疾病中的致病機制也逐步明晰，有望在疾病的治療與診斷中起到重要作用。

1 CXCL12及其受體概述

1.1 CXCL12結構

CXCL12趨化因子CXCL12是CXC亞家族的一員，也叫基質細胞衍生因子-1α(SDF-1α)，在人體中由10號染色體上的基因編碼。趨化因子CXCL12目前有兩個受體，即CXCR4和CXCR7。大量研究表明CXCR4-CXCL12和CXCR7-CXCL12與許多疾病有著千絲萬縷的聯(lián)系，并在循環(huán)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起到重要作用[1]。

1.2 CXCL12受體CXCR4

目前研究最多的受體是CXCR4，CXCR4由352個氨基酸構成,是一種編碼基因位于人類染色體2q21上的7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體[2]。CXCL12-CXCR4軸[3]參與祖細胞歸巢和動員、中性粒細胞穩(wěn)態(tài)、胚胎發(fā)育和血管生成等生物過程。CXCR4-CXCL12在某些生理或病理中的作用具體取決于細胞類型、微環(huán)境以及可能潛在的個體間環(huán)境[3]。還有研究表明，顯微解剖證實CXCR4在動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的巨噬細胞中表達最強，白細胞和平滑肌細胞也表達CXCR4[4]。此外，CXCL12-CXCR4軸是干細胞運輸?shù)恼{(diào)節(jié)器，在其轉移或運輸至高表達SDF-1 的淋巴結、肺、肝和骨頭中起到重要作用[5]。

1.3 CXCL12受體CXCR7

CXCR7是CXCL12的另一個高親和力受體，CXCR7對CXCL12的親和力甚至比CXCR4高10倍。CXCR7激活介導腫瘤細胞的增殖、黏附、遷移、侵襲及血管的形成[6, 7]。另外，Luker 等人認為CXCR7調(diào)節(jié)CXCR4的細胞表面表達，在CXCL12恒定的情況下，細胞群上的CXCR7使CXCR4的內(nèi)化降低，從而維持細胞表面CXCR4與CXCL12的結合，參與腫瘤生長[8]。小鼠活體實驗[9]提示,內(nèi)皮CXCR7敲除組體內(nèi)白細胞在血管內(nèi)皮的滾動或黏附顯著降低。

2 CXCL12與冠心病

動脈粥樣硬化是冠心病的重要病理機制，動脈粥樣硬化的形成與脂質沉積、內(nèi)皮受損、多種細胞趨化募集、血栓形成、斑塊形成破裂等密切相關。動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥反應，血管以外部位的炎癥性疾病可能以多種方式導致動脈壁內(nèi)的慢性炎癥[10]。而CXCL12在慢性炎癥及細胞趨化中的作用也是不可否認的。

2.1 CXCL12機制與臨床研究

CXCL12[11]通過激活血管平滑肌細胞(VSMCs)的ERK或JNK信號通路促進血管平滑肌細胞異常增殖。研究還表明，miR-185直接靶向內(nèi)皮細胞(EC)中的CXCL12，影響增殖、遷移和血管生成[12]。此外，Walsh[13]等人認為當血小板被二磷酸腺苷等物質活化后，血小板衍生的SDF-1α通過自分泌/旁分泌信號，導致Tx(血栓烷)A2生成增加和致密顆粒分泌促進血栓形成，從而參與動脈粥樣硬化。CXCL12還具有穩(wěn)定免疫系統(tǒng)、促進炎癥細胞增殖、炎性細胞趨化、聚集炎性因子等作用[14, 15]。研究發(fā)現(xiàn)冠心病與CXCL12的基因多態(tài)性位點相關，CXCL12基因多態(tài)性位點rs2297630、rs266085和rs266087與甘肅蘭州漢族人群中冠心病的發(fā)病風險顯著相關[16]。

在小鼠實驗中[17],EC-12-KO(動脈內(nèi)皮細胞特異性CXCL12缺陷)小鼠的胸腹主動脈和主動脈弓病變面積與對照組相比顯著減少，血漿CXCL12水平降低，且CXCL12血漿水平與病變面積呈正相關。CXCL12還與心血管疾病的病死率相關。在去除其他危險因素的情況下，血清高CXCL12水平可使心血管疾病的病死率增加4.8倍[18]。目前國內(nèi)對于CXCL12在心臟疾病方面的研究還較少，需要大量的實驗去論證該因子在冠心病發(fā)生發(fā)展中的作用。

2.2 CXCL12與低密度脂蛋白膽固醇

9版內(nèi)科書中提到低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)在血管內(nèi)皮中經(jīng)過氧化修飾為氧化低密度脂蛋白膽固醇(ox LDL-C)，加重內(nèi)皮損傷等相關機制，促進動脈硬化的發(fā)生。李令興[11]的研究近一步證明了ox-LDL與冠心病的相關性，并引起CXCL12水平的改變，具體可以總結為以下幾點：①通過ox-LDL處理的THP-1巨噬細胞和血管平滑肌細胞(VSMCs)分泌的CXCL12水平增高,并促進細胞泡沫化程度；②ox-LDL處理的THP-1巨噬細胞通過分泌的CXCL12來促進VSMCs的增殖。③ox-LDL可以刺激VSMCs的ERK磷酸化顯著提高。在Hyafil等人的研究中，添加氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)的巨噬細胞的細胞培養(yǎng)中，細胞表面CXCR4表達強烈增加[19]，這也提示CXCL12表達活躍。

2.3 冠心病與CXCL12甲基化

Miao等人[20]通過實驗，發(fā)現(xiàn)在冠心病患者中CXCL12低甲基化，CXCL12在轉錄過程受到促進，基因表達表現(xiàn)出上調(diào)，CXCL12相對高表達，即CXCL12的DNA甲基化與其表達呈顯著負相關，提出CXCL12的DNA甲基化與冠心病的發(fā)展有關。

3 CXCL12與腫瘤

CXCR4不僅可以作為歸巢受體，還可以作為腫瘤生長和血管生成的積極調(diào)節(jié)因子[21]。在不同的腫瘤性疾病中CXCL12及其受體參與的機制是復雜的，通過信號途徑也是多種多樣的。目前認為CXCL12及其受體與多種腫瘤有關聯(lián)，如結腸癌、肝細胞癌、前列腺癌等。

3.1 不同腫瘤中的相關研究

在最新的一項關于雷公藤內(nèi)酯醇對結腸癌的研究中[22]，發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯醇在體外明顯抑制結腸癌細胞的增殖并誘導某凋亡。在結腸癌免疫微環(huán)境中，雷公藤內(nèi)酯醇通過核因子κB和細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶1和2軸下調(diào)腫瘤源性CXCL12的表達來重塑免疫微環(huán)境，抑制了CT26和HT29細胞系中CXCL12的表達，減少腫瘤相關巨噬細胞的浸潤及極化。Lu等人[23]在三陰性乳腺癌(TNBC)研究中發(fā)現(xiàn)，靶向CXCR4的脂質體制劑(liposomal-AMD3100)能增強CXCR4拮抗劑AMD3100的治療效果，可以將免疫檢查點封鎖(ICB)療法擴展到最初對ICB不敏感的癌癥類型。肝細胞癌(HCC)內(nèi)源性SOX4調(diào)節(jié)HCC細胞中的CXCL12啟動子，分泌的CXCL12依次調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞，網(wǎng)狀纖維中的CXCR4，以調(diào)節(jié)腫瘤的微環(huán)境并調(diào)節(jié)新血管形成[24]。在血液系統(tǒng)中對于CXCL12-CXCR4的研究CXCL12-CXCR4軸是急性髓細胞白血病是發(fā)病機制的核心[25]，影響白血病細胞的遷移、存活和對保護性骨髓生態(tài)位的粘附。此外，研究表明CXCR4還與前列腺癌[21]有關，CXCR4使前列腺癌細胞的生長速度更快，并且CXCR4的高表達水平與前列腺癌患者中病灶轉移有關。

3.2 腫瘤干細胞與CXCL12關系

腫瘤干細胞(CSCs)被定義為腫瘤內(nèi)“干細胞”樣細胞的一個亞群，干細胞因其自我更新和腫瘤起始被認為是癌癥的起點，在癌癥復發(fā)和轉移中起作用。CXCL12-CXCR4/CXCR7軸直接影響CSC或間接影響CSC，參與激活或增強CSC的功能[26]。腫瘤干細胞在腫瘤中起到的作用是毋庸置疑的，CXCL12只是影響其表達的其中一個因子，通過影響CXCL12可能會改變腫瘤干細胞的表達，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

3.3 CXCL12與CXCR4蛋白

在目前的研究中，大多數(shù)的研究還是認可CXCR4-CXCL12信號軸與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關，但在最新的一項研究中[27]有了不同的聲音。通過實驗數(shù)據(jù)該研究認為，細胞內(nèi)CXCR4蛋白而非CXCR4-CXCL12介導的信號逆向調(diào)節(jié)癌細胞中死亡受體5(DR5)的表達，從而限制細胞凋亡并促進細胞存活，并使腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生抗藥性。并認為未來的治療應注意靶向CXCR4蛋白，而不僅是CXCR4介導的信號。

4 CXCL12受體CXCR4在影像上的應用

近年來隨著CXCL12及受體CXCR4研究的深入，人們在許多腫瘤、心血管系統(tǒng)及炎癥相關等疾病細胞表面中都發(fā)現(xiàn)了過度表達的CXCR4，人們在以CXCR4為靶向顯像劑的可視化研究也取得了進展。在Reiter等人[28]的研究中，急性心肌梗死后68Ga Pentixaforfor-PET的CXCR4表達成像與心肌梗死的程度相關,并在心臟MRI中得到證明。而在另一個研究中，通過68Ga Pentixafor PET/CT顯示近期中風患者大腦CXCR4表達的改變區(qū)域相對應腦MRI評估的缺血分界[29]。關于CXCL12及其受體在影像上應用相關的文章也是越來越多，其為相關疾病的診斷提供了新思路。

5 總結與展望

趨化因子CXCL12與其受體CXCR4及CXCR7在疾病中的研究層出不窮，近幾年CXCL12受體拮抗劑在疾病中的研究也取得了巨大進展，并且CXCR4靶向顯像劑也提示其在疾病的影像診斷中有意義，但目前其在臨床中的應用較少?；谀壳暗难芯?，CXCL12-CXCR4 /CXCR7軸在不久的將來有望成為疾病診斷及治療的新風向標。