運(yùn)動(dòng)對(duì)肥胖相關(guān)炎癥信號(hào)通路的影響及健康教育干預(yù)策略

肥胖不僅發(fā)生糖脂代謝紊亂，還會(huì)引起脂肪組織中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)出現(xiàn)低度炎癥狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)可以改善肥胖的胰島素抵抗、脂代謝紊亂，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)肥胖相關(guān)炎癥信號(hào)通路如TLR4信號(hào)通路、PI3K/AKT信號(hào)通路、mTOR信號(hào)通路等，改善肥胖個(gè)體的炎癥狀態(tài)。鑒于肥胖在我國(guó)的高發(fā)病率和不良后果以及炎癥發(fā)病機(jī)制，建議從轉(zhuǎn)變認(rèn)知、健康飲食、運(yùn)動(dòng)干預(yù)、增加體力活動(dòng)、減少久坐少動(dòng)等方面進(jìn)行實(shí)時(shí)干預(yù)。

柳葉刀雜志報(bào)道，在對(duì)186個(gè)國(guó)家的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)全球肥胖的總?cè)藬?shù)已達(dá)6.41億，同年我國(guó)的肥胖人口至少有2.5億人，發(fā)病率高達(dá)17.8%，全球排名第一[1]。肥胖是全球引起死亡的第五大危險(xiǎn)因素，肥胖極易引發(fā)代謝性疾病（糖尿病、痛風(fēng)）、心腦血管疾病（高血壓、高血脂、冠心病、腦卒中）、睡眠呼吸暫停綜合征、癌癥及心理疾病（焦慮、抑郁）等，每年由肥胖導(dǎo)致的死亡人數(shù)至少有280萬(wàn)，已成為全球公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。而探尋肥胖的發(fā)病機(jī)制及精準(zhǔn)的減肥方式一直是研究的熱點(diǎn)。

1 肥胖與炎癥

已證實(shí)，肥胖是一種由多種炎癥因子誘導(dǎo)的全身性的慢性低度炎癥狀態(tài)，且這種炎癥狀態(tài)與肥胖相關(guān)并發(fā)癥如代謝綜合征、糖尿病等存在因果關(guān)聯(lián)和互相促進(jìn)作用。

研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織除了具有儲(chǔ)存脂肪的功能外，還有內(nèi)分泌作用。一方面可分泌多種脂肪細(xì)胞因子，如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素和內(nèi)脂素等，用以調(diào)節(jié)能量代謝平衡，另一方面還可分泌促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）、白介素6（IL-6）和單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）等，這些因子對(duì)肥胖相關(guān)的炎癥和代謝紊亂的出現(xiàn)起到重要影響。并且，伴隨著肥胖的發(fā)生，他們還會(huì)出現(xiàn)不同程度的分泌異常，諸如促炎因子會(huì)繼續(xù)上調(diào)表達(dá)，而抗炎因子則會(huì)下調(diào)表達(dá)，這會(huì)促進(jìn)機(jī)體的炎癥狀態(tài)繼續(xù)發(fā)展。

Gregor等[3]發(fā)現(xiàn)，肥胖的這種炎癥狀態(tài)是由代謝細(xì)胞特異性引起的“代謝炎癥”，由于肥胖引發(fā)的能量代謝紊亂會(huì)使免疫細(xì)胞浸潤(rùn)在代謝組織中，并激活脂肪組織中的相關(guān)炎癥信號(hào)通路，接著影響不同炎癥因子的表達(dá)和釋放，即促炎因子上調(diào)、抗炎因子下調(diào)，使得這種炎癥呈現(xiàn)一種長(zhǎng)期慢性遞增發(fā)展的特點(diǎn)，由此區(qū)別于傳統(tǒng)炎癥。

2 肥胖的炎癥發(fā)病機(jī)制

2.1 TLR4信號(hào)通路及運(yùn)動(dòng)影響

TLR即Toll樣受體（TLR），是免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞（包括神經(jīng)元）表達(dá)的主要模式識(shí)別受體（PRR）之一，有兩種識(shí)別模式：一是，識(shí)別微生物相關(guān)分子模式（MAMP，由病原體表達(dá)），二是，損傷或死亡相關(guān)分子模式（DAMP，由受損/殺死的宿主細(xì)胞釋放和/表達(dá)）。在識(shí)別MAMP和DAMP后，TLR可激活下游信號(hào)通路，釋放多種促炎介質(zhì)如細(xì)胞因子、趨化因子、干擾素、活性氧和氮（ROS或RNS）等，從而引起急性炎癥，以控制病原體并修復(fù)損害，在此過(guò)程中，尤以TLR4表現(xiàn)突出。

研究發(fā)現(xiàn)，TLR4信號(hào)通路與肥胖相關(guān)炎癥發(fā)生有關(guān)。在人體動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，TLR4的表達(dá)明顯增強(qiáng)，說(shuō)明TLR4與脂質(zhì)代謝和炎癥之間存在重要關(guān)聯(lián)。在對(duì)比測(cè)定肥胖和正常兒童的TLR4等炎癥因子水平時(shí)，發(fā)現(xiàn)肥胖兒童中的TLR4基因表達(dá)量顯著性高于正常兒童，且TLR4下游的MyD88、TRAMＭ等信號(hào)也被激活，也說(shuō)明TLR4信號(hào)通路對(duì)肥胖兒童的炎癥產(chǎn)生重要影響。此外，高脂飲食可激活肥胖大鼠脂肪組織中的TLR4炎癥信號(hào)通路，從而促進(jìn)TNF-α、IL-6等炎癥因子的表達(dá)，并由此產(chǎn)生胰島素抵抗。

大量研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)不僅可以肥胖程度下降，還可明顯改善肥胖的炎癥水平。陳瑩等[4]發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可顯著性提高大鼠血漿中TLR4的水平，而高、中強(qiáng)度游泳運(yùn)動(dòng)則可使TLR4等炎癥因子水平下降。趙仙麗等[5]研究結(jié)果表明，高脂飲食誘導(dǎo)肥胖大鼠的TLR4表達(dá)出現(xiàn)顯著性增加，而10周中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)則可延緩TLR4的高表達(dá)，在一定程度上改善肥胖和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。徐航等[6]報(bào)道，肥胖兒童存在慢性炎癥狀態(tài)，經(jīng)過(guò)4周的運(yùn)動(dòng)減肥后，其血液中的炎癥因子TLR4下降，抗炎因子顯著性增加，說(shuō)明運(yùn)動(dòng)可改善肥胖的炎癥狀態(tài)。

2.2 PI3K/AKT信號(hào)通路及運(yùn)動(dòng)影響

研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/AKT信號(hào)通路主要調(diào)節(jié)體內(nèi)糖脂代謝，與肥胖和炎癥發(fā)生也有直接關(guān)系。

PI3K是磷酸化磷脂酰肌醇的脂質(zhì)激酶家族，磷脂酰肌醇是真核細(xì)胞膜的組成部分。PI3K分為三類（I、II和III類）。生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和激素等配體可激活PI3K。激活的I類PI3K可募集信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)AKT。AKT分為3種亞型（AKT1、AKT2和AKT3）。AKT1普遍表達(dá)，AKT2主要在胰島素敏感組織中表達(dá)，如骨骼肌、脂肪組織和肝臟，AKT3在睪丸和大腦中表達(dá)。AKT被激活后，在葡萄糖和脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。它可以促進(jìn)糖原的產(chǎn)生和增加膽固醇和脂肪酸的積累，參與肥胖的形成。因此如果PI3K/AKT功能失調(diào)，就可通過(guò)其介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和糖原合成而導(dǎo)致肥胖和T2DM的發(fā)展。而在肥胖發(fā)生過(guò)程中，脂肪肥大會(huì)增加組織免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化和脂肪分解，減少IRS-1激活和AKT誘導(dǎo)的葡萄糖攝取，產(chǎn)生炎癥的同時(shí)，又加劇全身胰島素抵抗和T2DM的發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)可激活脂肪組織PI3K/AKT信號(hào)通路，使PI3K/AKT蛋白表達(dá)增加，改善胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂。Camera等[7]觀察了耐力運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)AKT通路的影響，發(fā)現(xiàn)耐力運(yùn)動(dòng)可激活A(yù)KT通路，促進(jìn)AKT磷酸化，從而調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂。用高脂飲食喂養(yǎng)大鼠后，其肌肉胰島素敏感性下降，脂代謝受損并伴隨AKT信號(hào)通路缺陷，而通過(guò)4州的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，逆轉(zhuǎn)了這些損傷，并改善了胰島素抵抗和骨骼肌氧化脂肪酸的能力。

2.3 MAPK信號(hào)通路及運(yùn)動(dòng)影響

MAPK信號(hào)通路即絲裂原活化蛋白激酶（MAPK） 信號(hào)通路，是真核細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)到細(xì)胞內(nèi)引起細(xì)胞反應(yīng)的一類重要信號(hào)系統(tǒng)。MAPK 家族包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）和p38MAPK。MAPK信號(hào)通路在細(xì)胞增殖、炎癥和細(xì)胞分化等過(guò)程發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，MAPK可通過(guò)p38MAPK等多種途徑，參與調(diào)控脂肪細(xì)胞分化過(guò)程的各個(gè)環(huán)節(jié)，尤其是p38MAPK可促進(jìn)脂肪細(xì)胞成脂分化，促進(jìn)脂肪細(xì)胞增多、體積變大，并增加甘油三酯聚集，從而產(chǎn)生肥胖，并使免疫細(xì)胞在脂肪組織中浸潤(rùn)從而促進(jìn)炎癥的發(fā)生。

大量研究發(fā)現(xiàn)，如果抑制p38MAPK的活性，則會(huì)阻止它們?cè)谥炯?xì)胞中的分化，并且p38MAPK的上游激活劑MKK6的過(guò)度表達(dá)可以促進(jìn)脂肪生成。人類脂肪細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果p38MAPK 活性抑制會(huì)顯著降低人類前脂肪細(xì)胞分化并降低了C/EBPβ的磷酸化和PPARγ的表達(dá)，而它們表達(dá)下降，則會(huì)抑制脂肪的生成，并且也降低了甘油三酯的積累和脂肪細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)。因此，激活p38MAPK可通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子，從而在人類脂肪生成中發(fā)揮積極作用。此外，p38MAPK通路亦與炎癥的發(fā)生存在密切關(guān)聯(lián)，尤其是p38MAPK的過(guò)度激活可通過(guò)調(diào)控下游信號(hào)通路，促使巨噬細(xì)胞向M1型極化，而M1型巨噬細(xì)胞可通過(guò)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子如IL-1、TNF-α、IL-8等分泌，不僅促進(jìn)炎癥發(fā)生，還引發(fā)組織損傷，此外，還加重脂肪代謝紊亂，由此使機(jī)體肥胖的同時(shí)并發(fā)炎癥。

科學(xué)的運(yùn)動(dòng)可通過(guò)調(diào)節(jié)肥胖和胰島素患者p38MAPK信號(hào)通路的活性，通過(guò)提高胰島素敏感性、抑制脂肪分化合成、減少各種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和減弱炎癥細(xì)胞對(duì)脂肪組織的浸潤(rùn)等過(guò)程，起到改善糖脂代謝、預(yù)防治療肥胖和抗炎的作用。

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)可使肥胖小鼠、胰島素敏感性降低的大鼠等骨骼肌組織中的p38MAPK活性增加，磷酸化水平提升，從而增加骨骼肌胰島素的敏感性。p38MAPK通路激活后，還可調(diào)控骨骼肌對(duì)葡萄糖的運(yùn)輸、攝取和糖原合成等代謝過(guò)程，使血糖下降，但如果抑制p38MAPK磷酸化過(guò)程，則會(huì)使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)收到抑制，使血糖升高。唐彪[8]等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)抑制p38MAPK信號(hào)通路的激活，可抑制巨噬細(xì)胞向M1型極化，從而減少炎癥因子的釋放和水平，使炎癥反應(yīng)減輕。此外，還發(fā)現(xiàn)體育鍛煉還可以改變p38MAPK的磷酸化，降低阿爾茨海默病小鼠的細(xì)胞因子水平，調(diào)節(jié)大腦免疫活動(dòng)。人體實(shí)驗(yàn)結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，在肥胖患者的皮下脂肪組織和外周血單個(gè)核細(xì)胞中，p38MAPK的磷酸化水平降低，通過(guò)體育鍛煉可通過(guò)調(diào)節(jié)p38MAPK信號(hào)通路，使肥胖患者的炎癥反應(yīng)減弱。

2.4 mTOR信號(hào)通路及運(yùn)動(dòng)影響

mTOR信號(hào)通路即絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路，是胰島素經(jīng)典 PI3K /AKT 信號(hào)通路的下游靶蛋白，如有物質(zhì)能量代謝方面的改變，可激活該通路。多證據(jù)表明mTOR信號(hào)通路與脂肪代謝和調(diào)節(jié)有直接關(guān)系，mTOR活性增加可以提高脂肪的合成代謝、抑制脂肪的分解代謝，而mTOR活性降低則可以促進(jìn)脂肪分解、降低脂肪的合成，且能夠抵抗由于高熱量膳食誘導(dǎo)的肥胖。

且無(wú)論是天然免疫細(xì)胞的存活、遷移及炎癥因子分泌，還是適應(yīng)性免疫細(xì)胞的分化決定，都離不開mTOR信號(hào)調(diào)節(jié)，即mTOR信號(hào)通路在脂肪代謝、肥胖以及炎癥狀態(tài)發(fā)生中存在密切聯(lián)系。王艷軍[9]發(fā)現(xiàn)高糖高脂膳食可使大鼠產(chǎn)生肥胖、高FFA、胰島素抵抗及炎癥反應(yīng)，主要機(jī)制可能是炎癥及高脂等狀態(tài)可使mTOR及其下游靶點(diǎn)S6K1活化加強(qiáng)，導(dǎo)致IRS-1絲氨酸磷酸化，從而抑制胰島素的作用，引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗。

而運(yùn)動(dòng)尤其是有氧運(yùn)動(dòng)可抑制mTOR的活性，通過(guò)增加骨骼肌對(duì)胰島素的敏感性改善IR和肥胖，從而產(chǎn)生有利于健康的作用。劉霞等[10]觀察了高脂飲食和游泳運(yùn)動(dòng)對(duì)大鼠胰島素抵抗和mTOR的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期的高脂膳食可激活mTOR/S6K1信號(hào)通路，由此導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生，而長(zhǎng)期的有氧運(yùn)動(dòng)在一定程度上可通過(guò)下調(diào)高脂膳食大鼠骨骼肌mTOR/S6K1mRNA的表達(dá)，抑制mTOR的作用，可能通過(guò)AMPK/mTOR/S6K1調(diào)節(jié)路徑，使肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚減少，從而改善血脂水平和糖耐量，防治胰島素抵抗的發(fā)生。

3 肥胖防治的健康教育策略

根據(jù)肥胖發(fā)生的成因、發(fā)病機(jī)制以及肥胖在我國(guó)的高發(fā)病率和不良后果，建議從轉(zhuǎn)變認(rèn)知、健康飲食、改變不良生活方式等方面進(jìn)行實(shí)時(shí)健康干預(yù)。

3.1 轉(zhuǎn)變認(rèn)知

在傳統(tǒng)認(rèn)知模式中，肥胖是“富貴”的象征，不會(huì)認(rèn)為肥胖是一種病癥，更不會(huì)意識(shí)到許多慢性病諸如高血脂、糖尿病、高血壓、冠心病等皆由肥胖而起。而對(duì)健康的認(rèn)知亦是“沒(méi)病就是健康”，忽略了介于健康和疾病之間的“亞健康狀態(tài)”，由此從根源上沒(méi)有形成一種正確的肥胖防控觀，未能及時(shí)糾正和干預(yù)，致使后期出現(xiàn)一系列的肥胖并發(fā)癥，危及健康甚或生命。因此，防止肥胖首要策略就是糾正傳統(tǒng)認(rèn)知模式，及時(shí)監(jiān)控身體成分，加大肥胖危機(jī)防范意識(shí)，做到未雨綢繆和及時(shí)干預(yù)。

3.2 健康飲食

肥胖的主要病因是不良的飲食方式，尤其是高糖、高脂、高蛋白飲食和暴飲暴食，造成攝入能量過(guò)剩，使得脂肪轉(zhuǎn)換率、合成和儲(chǔ)存增加而導(dǎo)致肥胖。因此，防治肥胖要做到“管住嘴”，以中國(guó)居民膳食指南（2022）為基礎(chǔ)，根據(jù)自身代謝率，調(diào)整膳食結(jié)構(gòu)，以低糖、低脂、低蛋白飲食為主，盡可能減少多余能量攝入，并做到健康飲食。

3.3 改變不良生活方式

肥胖的另一主要病因就是不良的生活方式，尤其是體力活動(dòng)不足（包括久坐少動(dòng)和缺乏運(yùn)動(dòng)），造成消耗的能量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于攝入的能量，致使能量堆積、脂肪儲(chǔ)存增多。而體力活動(dòng)不足不僅與肥胖、心血管病、糖尿病等發(fā)病有關(guān)，還成為影響全球死亡率的第四大危險(xiǎn)因子。因此，通過(guò)運(yùn)動(dòng)干預(yù)、增加體力活動(dòng)、減少久坐少動(dòng)等進(jìn)行實(shí)時(shí)干預(yù)，是預(yù)防和治療肥胖的低成本有效策略，在改善體成分的同時(shí)，還具有其他減肥方法無(wú)可替代的功效，即提高運(yùn)動(dòng)素質(zhì)尤其是心肺耐力素質(zhì)、力量素質(zhì)，增加體能，提升系統(tǒng)健康水平。

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基金項(xiàng)目：河南省教育廳人文社會(huì)科學(xué)研究項(xiàng)目“有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食控制對(duì)單純型肥胖兒童炎癥信號(hào)通路的影響”（2017-ZZJH-049）。

（作者單位：河南大學(xué)體育學(xué)院）