結直腸癌患者肌肉減少癥的研究進展

賀育華 楊婕

(四川大學華西護理學院/四川大學華西醫院胃腸外科，四川 成都 610041)

肌肉減少癥是一種以肌肉質量和力量喪失為特征的綜合征[1]。這種骨骼肌的改變在臨床上常表現為機體功能的障礙并因此影響到患者的活動能力，增加跌倒和骨折等意外傷害風險，同時減緩了患者的康復過程，增加醫療成本[2]。現階段，醫學界對于肌肉減少癥的關注主要集中于老年患者[3-4]。事實上，腫瘤患者因持續的慢性炎癥反應易發癌性惡液質，機體轉變為低合成/高分解代謝狀態，致使肌肉減少癥在癌癥患者中流行[5]。結直腸癌患者還常合并有消化吸收及營養不良等問題[6-7]，致使肌肉減少癥的發生率更高。數據[8-10]顯示，結直腸癌患者已成為肌肉減少癥的高發人群，其術前肌肉減少癥的發生率為15%～60%。截至目前，國外學者就結直腸癌肌肉減少癥已開展了大量的相關研究，而國內尚未引起足夠重視。鑒于此，本文就肌肉減少癥的定義、評估及診斷標準、不同國家和地區結直腸癌患者術前肌肉減少癥的發生現狀，以及肌肉減少癥對結直腸癌手術患者預后的影響等進行梳理和綜述，旨在明確肌肉減少癥評估在結直腸癌患者中的重要臨床價值，為后續開展肌肉減少癥的篩查及管理提供實證依據。

1 肌肉減少癥的定義

“sarcopenia”一詞最早源于希臘語“sarx”和“penia”，意為肌肉流失。受翻譯的影響，醫學界最初對于肌肉減少癥的認識局限于肌肉力量的減弱。事實上，僅憑肌肉力量來定義這一疾病是片面的。隨著人口老齡化進程以及腫瘤疾病的發生發展，學者們對肌肉減少癥有了更為深入的研究。2010 年，歐洲老年人肌肉減少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)提出了肌肉減少癥定義的歐洲共識：即肌肉減少癥是進行性與廣泛性的骨骼肌質量及力量下降，以及由此導致的身體殘疾、生活質量下降及死亡等不良后果的綜合征[1]。2019 年，肌肉減少癥亞洲工作組(Asian Working Group on Sarcopenia in Older People，AWGSOP)也明確強調同時還要存在肌肉力量和/或軀體功能下降。

2 肌肉減少癥的評估及診斷

肌肉減少癥的診斷，需基于對個體肌肉量、肌力以及身體功能3個方面的評估。

2.1肌肉量的評估 對于肌肉量的評估可選用雙能X線吸收法(dualenergy X-ray absorptiometry，DXA) 、CT法、核磁法和生物電阻抗方法(bioelectrical impedance analysis，BIA)。其中， DXA是公認的篩查肌肉減少癥的方法之一；CT法較DXA更為準確、可靠，但是費用成本增高，對患者的輻射也更大，對操作者的專業要求度較高；核磁法對軟組織有較高的分辨率，因而作為骨骼肌形態學測量和成分分析的金標準，但佩戴有金屬裝置會限制其使用。BIA屬于非侵入性的人體成分分析方法，其優勢在于設備便攜、價格低廉和無輻射，但易受到機體含水量的影響。

2.2肌力的評估 肌力的評估方法包括膝曲伸試驗、手握力以及呼氣流速峰值等[11]。其中手握力測定最為簡便，使用也最為廣泛。

2.3身體功能的評估 可采用4 m或6 m常態步速測定(日常步速行走4 m或6 m計算其平均步速)、倚立測試(30 s內在椅子上站起-坐下的次數)、起立行走測試(站起-行走3 m后-轉身-走回-坐下的用時)、簡易體能狀況量表( Short Physical PerformanceBattery，SPPB)及400 m步行測試(以最快速度完成400 m步行所用的時間)等方法測定[1]。其中，4 m或6 m常態步速測定是目前使用最為廣泛的身體功能評估方法。

2.4評估結果與診斷標準 目前各機構對于肌肉量下降、肌力下降以及身體功能下降的具體界定尚缺乏通用標準。而即便是同一機構，其診斷標準也在不斷更新。根據最新的2019亞洲肌肉減少癥診斷與治療共識[12]，肌肉量下降的標準：(1)四肢骨骼肌指數。男性≤7.0 kg/m2，女性≤5.4 kg/m2。(2)BIA：男性≤7.0 kg/m2，女性≤5.7 kg/m2。肌力下降的判定標準：手握力男性<28 kg(2014年的標準為<24 kg)，女性<18 kg。身體功能下降的判定標準為：6 m步速<1.0 m/s(14年的標準為<0.8 m/s)或5次起坐時間≥12 s，或簡易體能測量表得分≤9分。根據肌肉量、肌力以及身體功能評估的結果，可將肌肉減少癥分為 2期:(1)肌肉減少癥期：肌肉量減少，同時伴有肌力下降或身體功能下降。(2)重度肌肉減少癥期:肌肉量、肌力以及身體功能均下降。而2018年歐洲老年人肌肉減少癥工作組2次會議提出，肌肉量下降的標準為四肢骨骼肌含量男性<20 kg，女性<15 kg；或四肢骨骼肌指數男性≤7.0 kg/m2，女性≤6.0 kg/m2。肌力下降的判定標準為：手握力男性<27 kg，女性<16 kg；或倚立測試5次>15 s。身體功能下降的判定標準為：6 m步速(男性)<0.8 m/s或簡易體能測量表得分≤8分或女性起立-行走測試≥20 s或400 m步行測試未完成或超過6 min。根據上述評估結果，僅肌力低下時認為可能存在肌肉減少癥；肌力下降同時伴有肌肉量下降，可診斷肌肉減少癥；肌力、肌量以及功能均下降，則有嚴重的肌肉減少癥[2]。

3 結直腸癌患者肌肉減少癥的發生率

回顧國內外文獻[8-10,13-17]發現，目前對于結直腸癌患者肌肉減少癥的報道多集中于術前階段。選擇這一時間窗的原因是：(1)結直腸癌術前均需進行CT檢查以幫助明確腫瘤分期，因此，研究者們可利用術前CT成像數據，輔以軟件勾勒出四肢骨骼肌，計算并獲得四肢骨骼肌含量，從而明確有無肌肉含量的減少。(2)術前相對于術后可干預性更強，對于術前存在肌肉減少癥的患者或許可以通過預康復加以調整。而關于術前肌肉減少癥的發生率，并不樂觀。一項日本的研究[9]顯示，結直腸癌患者術前肌肉減少癥的發生率高達25%～60%[10]，來自巴西國家癌癥研究所的數據[8]顯示，術前肌肉減少癥發生率為15%。美國加利福尼亞州以及美國癌癥治療中心肌肉減少癥的發生率分別為為46%[13]和41.49%[14]。英國佩斯利皇家亞歷山大醫院術前肌肉減少癥的發生率為19.6%[15]。芬蘭為59.8%[16]。而在中國，溫州醫科大學附屬第一醫院報道的發生率為24.5%[17]。

4 肌肉減少癥對結直腸癌手術患者預后的影響

4.1對術后并發癥的影響 肌肉減少癥是術后總的并發癥發生率的獨立危險因素[9，17-20]。而關于肌肉減少癥與某一具體并發癥的關系，存在不同的觀點。Olmez等[21]的研究發現，肌肉減少癥與手術部位感染無相關性。盡管也有研究[22]提出，肌減少癥對手術部位感染有負面影響，但其機制并沒有合理的解釋。與之相反，肌肉減少癥與術后非手術部位感染顯著相關[9]。其可能的機制是，細胞因子白介素-15(IL-15)在骨骼肌組織中高度表達，是自然殺傷細胞發育和生存所必需的。IL-15水平的降低導致免疫衰老，并被認為導致肌肉呈減少狀態[23]。肌肉減少導致腸水腫，從而影響營養素的吸收和代謝，導致營養不良及其固有的感染風險增加[24-25]。研究[16]顯示，肌肉減少癥結腸癌患者術后心肺并發癥發生率高于非肌肉減少癥患者(6.3% VS 0.0%)，而肌肉減少癥直腸癌患者術后肺炎的發生率更高(8.5% VS 0.0%)，可能與呼吸肌萎縮有關。而就術后吻合口瘺的發生率方面，最新的一項系統評價證實，肌肉減少癥與吻合口瘺的發生沒有明顯關系[26]。此外，肌肉減少癥是術后敗血癥的預測因素[19]。

4.2對生存率影響 DA Cunga LP等[27]對轉移性結直腸癌患者進行研究，發現肌肉減少癥患者的中位無進展生存期為7.2個月，非肌肉減少癥患者為15.2個月，差異有統計學意義。在調整了轉移病灶的數目、轉移切除術和表現狀態后，肌肉減少癥患者的中位生存期為12.5個月，而非肌肉減少癥患者的中位生存期為為36.7個月。其他類似研究[10,14-15,19,28-30]也多認為，肌肉減少癥會降低患者生存期，增加術后死亡率。其可能的原因是：肌肉減少癥表明患者的身體能力較差，使其對手術生理壓力的適應能力下降，更容易發生并發癥[31]。此外，肌肉減少癥和虛弱之間的關系已經有了較好的記錄[32]。低骨骼肌密度已被證明會促進更高的全身炎癥(高中性粒細胞/淋巴細胞占比率和低白蛋白)，從而刺激腫瘤細胞增殖并導致更差的生存率[33]。

4.3對化療毒性反應的影響 Chemama等[34]記錄了97例連續接受腫瘤細胞減滅術(Cytoreductive Surgery,CRS)聯合腹腔熱灌注化療(Hyperthermic Introperitoneal,HIPEC)患者的數據，在手術前2個月，通過計算機斷層掃描使用L3肌肉指數對肌肉減少癥進行評估，并記錄這些患者在CRS-HIPEC之后的化療毒性反應，結果發現，與非肌肉減少癥患者相比，肌肉減少癥患者的化療毒性(57% VS 26%；P=0.004)，尤其是中性粒細胞減少癥(36%VS 17%；P=0.04)的化療毒性更為明顯。Yang J等[35]也證實,肌肉減少癥會增加轉移性結直腸癌患者接受雷戈拉非尼治療的劑量限制性毒性反應。上述研究對于如何減少化療藥物毒性反應具有很好的啟示作用。傳統的化療藥物化療劑量計算方式多參考體表面積進行計算。未來，或將轉化為利用骨骼肌質量計算化療藥物劑量，而對于合并肌肉減少癥的患者或許可以通過注射白細胞生長因子予以早期干預，以減少化療的毒性反應。

綜上所述，肌肉減少癥在結直腸癌術前患者中的發生率較高，對患者預后具有顯著的負性影響，包括增加患者術后并發癥的發生率，降低患者生存期以及增加化療毒性反應。可見，肌肉減少癥評估在結直腸癌患者中具有重要的臨床價值。遺憾的是，國內學者目前對于結直腸癌肌肉減少癥的關注度仍然較少，其中還不乏僅根據四肢骨骼肌含量來診斷肌肉減少癥的情況，忽視了對受試者肌力以及身體功能狀態的評估。因此，在未來研究以及臨床實踐中：(1)應參考EWGSOP 或 AWGSOP的推薦建議，規范各醫療機構對于肌肉減少癥的篩查及診療路徑。(2)應積極開展肌肉減少癥的早期干預，特別是對于一些可逆性原因引起的肌肉減少癥，應盡早糾正。已有研究[36]證實體育鍛煉是肌肉減少癥治療的有效方法之一，通過術前預康復，如術前鍛煉，可干預肌肉減少癥并改善患者的臨床結局[37]。(3)除影像學手段外，基于肌肉減少癥病理生理機制的生物學標志物的探索，或許可為肌肉減少癥的評估與監測提供新思路。有研究者提出了肌萎縮指數[即血清肌酐(Scr)×胱抑素((C)為基礎的腎小球濾過率]的概念，并證實該指數與四肢骨骼肌質量有較強的相關性(r=0.537，P<0.001)，是大腸癌術后30 d并發癥的獨立危險因素。但相關生物學標志物的研究尚在處于初步探索階段，有待于進一步考究。