腰椎椎體融合術圍手術期預防性抗凝治療的研究進展

鄒其聲 綜述 歐陽漢斌，孫欣 審校

廣東醫科大學附屬醫院骨科中心，廣東 湛江 524001

腰椎椎體融合術的手術操作部位深及椎管，不合理或過早應用抗凝治療可能會增加術后硬膜外血腫的發生率，對神經、脊髓功能造成不可逆的影響。腰椎減壓術后導致無癥狀的硬膜外血腫發生率為58%，28%的患者發生鄰近水平血腫壓迫[1]。然而歷經長時間的手術和麻醉等一系列應激之后，加之融合節段未達到穩定之前仍需1～2周臥床時間，機體內血液易呈高凝狀態，血栓形成風險高。在沒有任何預防措施的情況下，脊柱術后靜脈血栓的發生率為2.9%～14.0%[2]。腰椎椎體融合術圍手術期的患者既可發生硬膜外血腫，又可發生雙下肢靜脈血栓，因此有必要研究、探討圍手術期合理的抗凝治療方案，包括抗凝方式的選擇、抗凝藥物的選擇、抗凝治療的時機，既能預防靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的發生，又能避免術后出血風險。然而，目前關于腰椎椎體融合術圍手術預防性抗凝治療方案尚存在一些爭議未能達成一致，下面將對腰椎椎體融合術圍手術期抗凝治療相關研究進展進行詳細綜述。

1 目前抗凝治療的研究現狀

1.1 抗凝治療方案目前臨床上可選擇的預防性抗凝治療方案繁雜，一般可以將其分為三類：基礎預防、物理預防、化學預防。基礎預防主要包括健康教育、指導合理活動、靜脈保護等。物理預防又被稱為機械性預防，其利用機械原理借助外力模擬人體下肢活動過程中肌肉收縮擠壓肌間靜脈，加速血液回流，避免血液淤積，從而達到抗凝治療的效果，主要包括下肢間歇性充氣加壓泵、足底靜脈泵、梯度彈力襪等?；瘜W預防又被稱為藥物預防，其利用藥物拮抗或抑制凝血因子、血小板的功能，從而干預血液凝固、減少血小板聚集、降低血液黏稠度等，主要包括低分子肝素、普通肝素、Ⅹa因子抑制劑類、維生素K拮抗劑、抗血小板等一系列藥物。近年來臨床普通肝素因其需要定期監測患者凝血功能狀態及血小板現已逐漸被低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)、利伐沙班等所替代。目前LMWH已是脊柱圍手術期應用最普遍的化學抗凝的藥物，能有效地降低骨科術后VTE的發生率，且造成的嚴重出血的發生率較普通肝素低[3]。諸多研究已證明以利伐沙班等為代表的Xa因子抑制劑抗凝效能上與LMWH一致，且不增加嚴重出血的風險，目前主要應用于髖、膝關節置換術后[4-5]。以華法林為代表的維生素K拮抗劑、以阿司匹林為代表的抗血小板藥物會增加術中出血的風險，故圍手術期預防性抗凝過程中常不使用此類藥物。

1.2 抗凝治療方案的選擇及依據現有研究提示，腰椎術后血栓形成風險是脊柱手術里最高的，高齡、體質量指數、手術時間、術后臥床時間以及術后沒有使用抗凝藥物是骨科大手術后VTE的獨立風險因素，同樣包括脊柱手術[6-9]。《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南(2016年修訂)》中明確強調了“骨科大手術”特指人工全髖關節置換術、人工全膝關節置換術和髖部周圍骨折等手術而不包括脊柱手術，故不作主要參考。2009年北美脊柱協會(NASS)臨床循證指南中推薦所有的住院行脊柱手術的患者都應使用雙下肢間歇性充氣壓力泵或彈力襪降低VTE等并發癥的發病率，同時指出，單純腰椎后路手術出現DVT(deep venous thrombosis，DVT)或PE(pulmonary embolism，PE)的風險較低，藥物抗凝不是必須的。臨床上常常在評估VTE發生風險的基礎上選擇預防性抗凝方案，WellsDVT評分、Geneva評分和Caprini評分是臨床常用的三種VTE風險評估模型，其中Caprini測價值最高[10]。Caprini風險評估模型設置了1、2、3、5分四種分值，評分逐項累加，根據總評分提示不同的危險分層并對應不同抗凝治療措施：≤2分為低危及以下，基本預防；3～4分為中危，建議基本預防+物理預防和(或)藥物預防；≥5分為高危，建議物理預防和藥物預防；≥7分極高危，建議物理預防和藥物預防。我們應當重視VTE高危風險患者圍手術期抗凝治療，3篇指南類文章[11-13]和2篇臨床回顧性文章[14-15]推薦根據患者VTE風險評估進行分層后選擇合適的抗凝治療方案。如中低?；颊呖煽紤]予以基礎預防和物理預防，而高危、極高?；颊邉t考慮予以藥物預防和物理預防。

1.3 抗凝治療窗口2009年NASS公布的臨床循證指南因為證據不充分未能得出理想的起始時間和抗凝持續時間。LOUIE等[16]發起一項面向全球脊柱外科醫生關于脊柱外科圍手術期抗凝治療調查，結果顯示，抗凝啟動和停止時間在各大洲之間存在顯著差異，主要是因為患者存在異質性，同樣無法得出理想起止時間。綜合既往的臨床研究，藥物預防性抗凝治療起始時間最早為術前晚即開始啟動，術后6 h、術后12 h、術后24 h、術后48 h等各個時間段啟動抗凝治療的研究結果均提示抗凝效果良好[17-20]。STROM等[21]回顧了367例多節段椎板切除術后的患者，發現延遲至24～36 h開始LMWH預防治療出血風險最低。目前單純針對腰椎椎體融合術圍手術期患者何時起止預防性抗凝的臨床研究較少，仍未有確切的循證醫學證據，有待更多高質量的臨床研究進一步補充、證實。

2 目前抗凝治療的有效性和局限性

2.1 物理抗凝治療的有效性、局限性物理抗凝治療在腰椎圍手術期發揮著重要的作用，現已普遍使用，其安全性、有效性已經得到證實，在無絕對禁忌證等情況下，現有的相關指南均推薦應用。EPSTEIN[22]證實了間歇性加壓裝置可以安全、有效用于預防腰椎多節段融合術后DVT和PE的發生，EPSTEIN[23]肯定了機械抗凝治療在許多情況下降低VTE發病率有效性，但藥物性抗凝治療方案，即使是小劑量肝素的附加療效也必須與術后大出血及其神經、脊髓功能受損的風險相權衡。考慮到患者存在著異質性等問題，故物理抗凝的局限性在于其單一的抗凝方案能否滿足腰椎椎體融合術圍手術期抗凝治療需要。徐建杰等[24]通過比較LMWH、間歇性充氣加壓裝置在預防脊柱手術后靜脈栓塞癥的效果，結果顯示間歇性充氣加壓裝置能夠降低深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)的發生，但效能不如LMWH。近年來雙下肢間歇性充氣機械泵或彈力襪在脊柱手術后被廣泛和常規使用，完全沒有使用該預防措施進行抗凝的情況已非常罕見。另外，在實際臨床工作中，還需要考慮患者依從性的問題，間歇性充氣加壓裝置相較彈力襪而言，操作便捷性低、價格更昂貴等使得患者依從性低，目前關于間歇性充氣加壓裝置的最佳治療頻率、最佳治療持續時間等問題也有待進一步研究解決。

2.2 化學抗凝治療的有效性、局限性近年來單獨對腰椎融合術圍手術期抗凝治療的相關研究報道較少，常常囊括頸、胸、腰椎作為整體進行分析，但對進一步理解、指導腰椎術后藥物性抗凝治療具有一定的意義。目前已有3篇指南類文章對藥物性抗凝治療的有效性持肯定態度[11-13]，大多數臨床研究及文章亦證實藥物性抗凝的有效性。ZENG等[25]回顧性分析了947例脊柱手術術后予以LMWH治療的患者及814例脊柱術后未接受抗凝藥物治療的患者，通過比較創口引流量、血栓形成及血栓栓塞并發癥發生率、出血并發癥發生率，結果顯示，LMWH的使用顯著降低了脊柱手術后血栓形成和血栓栓塞并發癥的發生率。VINT等[17]納入200例腰椎前路椎體間融合術(ALIF)患者并在術前晚予以4 500 IU LMWH，術后3～5 d每日服用阿司匹林150 mg的抗凝方案，所有患者均無VTE及術中大出血、皮下黏膜出血等并發癥，無明顯證據認為藥物抗凝會導致出血等并發癥。SUN等[18]納入78例接受腰椎手術的VTE高?；颊?，術后6 h開始予以半劑量的LMWH，未觀察到有癥狀的DVT、大出血事件。羅科鋒等[26]發現腰椎后路減壓融合術后12 h初次應用LMWH可降低VTE發生率，且出血性事件發生率無明顯升高。谷艷超等[27]認為LMWH預防腰椎融合術后VTE的療效確切，但每日5 000 IU的用量會增加術后傷口出血風險，建議采取每日2 500 IU劑量的安全性更高。GERLACH等[19]對1 299例腰椎術后24 h內予以2 850 IU的那屈肝素預防性抗凝，結果證實，術后早期使用那屈肝素進行藥物預防性血栓栓塞與術后出血風險增加無關。綜合上述可見，盡管LMWH治療量以及治療起止時間不盡相同，但作為臨床上常用的抗凝藥物其有效性、安全性已經得到廣泛認可，腰椎圍手術期預防性LMWH抗凝并不會增加術后出血等嚴重并發癥的發生，化學預防性抗凝的效能明顯高于物理預防，但不可忽略過度抗凝帶來的出血風險隨之升高。洪加源等[28]對2 089例接受腰椎后路減壓融合手術的患者進行分析認為硬膜外血腫的形成與抗凝劑使用不當有關。MADDALI等[29]強調了抗凝治療是脊髓硬膜外血腫及脊髓硬膜下血腫的重要易感因素。另有8篇文獻[30-37]同樣強調了應用藥物抗凝將增加出血、繼發性血腫等嚴重并發癥的風險。現有的研究幾乎均對腰椎術后預防性藥物抗凝的有效性持肯定的態度，但有部分研究提出藥物抗凝不當易導致手術部分出血、繼發性硬膜外血腫等災難性并發癥，然而目前對腰椎融合術后預防性藥物抗凝的安全性未能得到充分的保證，主要原因在于其治療量以及治療窗口無法統一。

3 凝血狀態的監測與評價

盡管深靜脈血栓早期臨床癥狀不明顯，若能通過便捷、可靠的手段盡早預測，發現并診斷靜脈血栓是減少不良預后的關鍵。除雙下肢血管多普勒超聲、CT靜脈成像、MRI靜脈成像、靜脈造影等影像檢查外，臨床上常用D-二聚體、凝血四項(凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原)等傳統凝血功能檢測(conventional coagulation tests，CCTs)作為監測脊柱圍手術期凝血狀態的慣用指標。血栓彈力圖(thrombelastography，TEG)作為一種較新的凝血檢測方法已經逐漸被用于臨床，TEG是一種記錄凝血形成和纖維蛋白溶解動態全過程的曲線圖，在短時間內即可提供血小板功能、血栓形成和纖維蛋白溶解等多方面的信息，具有指導溶栓、抗凝、輸血、用藥等多重作用[38]。既往相關研究提示TEG在檢測機體血液高低凝、纖溶亢進等較CCTs更為敏感[39]，目前TEG在國外已廣泛用于肝腎移植、心臟外科、兒童疾病、創傷外科、產科等眾多領域[40-43]，然而國內臨床上一線醫生對血栓彈力圖的認知度和認可度普遍較低。與CCTs相比，TEG所需時間短、用血量少，可全面地準確評估患者整體凝血狀態，但TEG不可替代CCTs。TEG只能反映功能上的異常，對數量的輕度變化不明顯，兩種凝血功能檢測方法所反映的凝血異常的側重點不同[44]。筆者贊同CCTs結合TEG監測高?；颊叩哪獱顟B，既可以了解個別成分的改變，又能把握整體的凝血狀態。臨床上根據患者的實際情況綜合判斷優化組合兩種檢測方法，可為臨床疾病的診斷和輸血、抗凝治療提供詳細的檢驗依據。如果能早期發現并得到有效治療，DVT等術后并發癥是可控可防的，可以獲得較好的臨床預后。

4 總結與展望

從抗凝治療的效能討論，化學預防最高，物理預防次之，基礎預防最低，但化學預防的安全性最低，應用不恰當有低凝導致體內出血的風險。臨床上預防性抗凝并不是單一的，常常是多種治療方案共同作用從而達到預防抗凝的效果。腰椎手術圍手術期內基礎預防、物理預防抗凝治療已經逐漸形成共識，主要爭議在于單純物理預防抗凝的效能能否滿足、化學預防性抗凝起始時間與持續時間等問題。考慮到患者異質性，對于上述問題仍需要進行大宗、多中心臨床研究。

現有的文獻、研究絕大多數以探索脊柱圍手術期抗凝治療方案為主，而腰椎術后血栓形成風險是脊柱手術里最高的，可能與其手術體位、手術時間、術后臥床時間等因素相關。因此，筆者認為為了減少偏倚，理應對頸、胸、腰椎手術的圍手術期凝血狀態分開進行研究分析，提供更高質量的數據。

預防性抗凝受患者自身諸多影響，應提倡個體化治療，即根據患者VTE風險評估后應用恰當的抗凝治療方案是合理、安全的，并且化學抗凝治療的過程中有必要對VTE高危的患者的凝血狀態進行監測，避免抗凝不足或抗凝過度。對于病情復雜的患者，其圍手術期的抗凝方案應該由脊柱外科醫生、麻醉醫生和心血管內醫生等多科室討論共同決定，以優化個性化抗凝治療方案。