特發性膜性腎病合并腎小球局灶節段性硬化的研究進展

王曉玉綜述 畢慧欣審校

1.桂林醫學院研究生院，廣西 桂林 541001；

2.河池市人民醫院腎內科，廣西 河池 547000；

3.桂林醫學院附屬醫院腎內科，廣西 桂林 541001

在中國接受腎活檢的患者中，原發性腎小球疾病(primary glomerular disease，PGD)仍然是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的主要原因。近年來，隨著我國PGD譜的改變，特發性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)的比例顯著增加，成為僅次于IgA腎病的最常見的PGD之一[1-2]。盡管IMN似乎是一種具有長期自然病程的良性疾病，約1/3的IMN患者可自發緩解，但20%～30%的患者在10～15年未經治療后進展為終末期腎病(ESRD)[3]。IMN是成人腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)最常見的病因之一，其典型的病理特征是形成上皮下免疫復合物和基底膜增厚。研究發現一些IMN的病理切片中存在局灶節段性腎小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis，FSGS)病變的患者在隨訪期間的治療反應很差[4]。因此，近年來FSGS的病理形態學特征對IMN患者的預后和蛋白尿緩解的影響越來越受到人們的關注[4-8]。本文結合近幾年來IMN伴FSGS病變的相關研究進行綜述，進一步了解IMN合并FSGS病變的發病機制、臨床特征、病理特點、影響因素、療效及預后，為IMN患者治療方案的選擇、預后評估提供理論依據。

1 IMN合并FSGS的定義及分類

1.1 IMN合并FSGS的定義VANDAMME等[9]在1990年對膜性腎病的病理組織學研究中表明，節段性病變被描述為血管極病變、空泡變性、球囊黏連、系膜基質增加和腎小球部分塌陷。HE等[10]國內學者對716例確診為IMN的患者進行回顧性分析中描述，將尖端黏連、足細胞節段性增生或腎小球基底膜增厚伴系膜基質增生定義為非典型節段性病變。而LI等[11]在一項關于特發性膜性腎病合并局灶節段性腎小球硬化的臨床和病理特征回顧性分析中，把FSGS病變定義為在光鏡下腎小球病變的局灶性和節段性分布；病理表現主要為系膜基質增寬和球囊黏連增加，伴少許系膜增生及對應的腎小管萎縮和腎間質纖維化。

1.2 IMN合并FSGS的分類FSGS按照病理組織形態學特征分為五種不同的組織學亞型，即細胞型、尖端型、門周型、塌陷型及非特異型(not otherwise specified variant，NOS)[12]。HE等[10]研究發現，伴FSGS病變的IMN患者中有70例表現為尖端型，73例表現為NOS型，23例表現為門周型，3例表現為細胞型，5例表現為塌陷型。GUPTA等[13]研究使用哥倫比亞分類法對FSGS病變類型進行分類后發現，非特異型(NOS)最常見(87%)，其次是尖端型(4.4%)和門周型(8.6%)，未發現塌陷型或細胞型組織學損傷。另外，在一項關于膜性腎病合并局灶節段性腎小球硬化的患者具有與原發性膜性腎病相似的臨床和自身抗體特征的研究中發現，合并FSGS病變的IMN患者可出現門周型、NOS型、尖端型以及塌陷型組織學病理損傷，但未發現細胞型病變[14]。SWARNALATHA等[15]研究顯示，原發性FSGS病變的不同病理類型對臨床病理特點、治療療效和腎臟預后可產生不同的影響，但在IMN患者中，目前少有研究不同形態學亞型的FSGS病變對疾病治療的意義及預后。綜上所述，筆者認為，探索IMN中FSGS病變的不同病理類型及其對疾病的療效及腎臟預后的影響，相比于傳統意義的FSGS，可能對IMN的療效和預后的研究具有一定的指導意義。

2 IMN合并FSGS病變的流行病學

既往研究表明，IMN患者中FSGS病變的發病率在12.8%至43%之間[7，13，16]，差異變化較大，可能與地理分布、種族、基因易感和登記方法有關[10]，也可能與《FSGS哥倫比亞病理分型標準》[12]的不同病變定義有關。IWAHASHI[17]研究分析了61例住院資料完整的IMN患者，發現24.6%的患者伴有FSGS病變。LI等[11]研究發現IMN合并FSGS病變的發病率為17%。HE等[10]研究發現46.8%的IMN患者合并FSGS病變，而其中符合哥倫比亞分型者只占24.3%。

因此，目前伴FSGS病變的IMN患者發病率差異可能與地域、人種、易感基因有關，也可能與腎穿刺活檢病理診斷參照的標準不同有關，尚需進一步的研究統一標準探討不同地域、種族等人群中IMN合并FSGS的發病率。

3 IMN合并FSGS的發病機制

迄今為止，IMN中FSGS損傷的機制尚不清楚。大多數研究表明，原發性和繼發性局灶節段性腎小球硬化被認為是由腎內血管擴張、腎小球毛細血管壓力降低以及血漿流速介導的結構和功能適應引起的。腎小球足細胞是具有機械傳感器的活躍細胞，對位置刺激和剪切應力作出反應。由于代償作用，殘余腎小球體積和表面積增加，對足細胞施加機械應力并導致足細胞損傷，這可能是特發性膜性腎病伴局灶節段性硬化的機制[18]。

也有研究發現，血液動力學異常，如全身性高血壓和腎小球毛細血管內壓增加、高灌注和高濾過，會增加腎小球濾過膜的通透性，并導致腎小球基底膜選擇性屏障的消失，引起血漿樣物質的非選擇性滲漏和局灶性腎小球硬化的進一步發展[9，16]。另外，一些研究表明，上皮下免疫復合物沉積有助于足細胞通過a3b1整合素從腎小球基底膜上分離，以及足細胞黏附分子的重新分布，這可能是IMN中FSGS形成的原因之一[14]。

GUPTA等[13]支持腎小球高灌注和高濾過是IMN中FSGS發生的原因之一的假說。MORITA等[19]指出腎小球毛細血管損傷在IMN合并FSGS中更為突出，腎小球毛細血管損傷的可能機制包括腎小球肥大、足細胞血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達降低和腎小球毛細血管壁增厚。DAEHN等[20]指出，內皮線粒體氧化應激決定了節段性腎小球硬化癥和節段性腎小球硬化癥中的足細胞耗竭，而節段性腎小球硬化癥是由足細胞、內皮細胞串擾引起的。

綜合上述研究表明，目前引起IMN患者FSGS病變形成的損傷機制尚未完全明確，但血流動力學改變所致的機械損傷、免疫復合物的沉積及內皮細胞病變的串擾均可引起足細胞病變，從而導致FSGS病變的形成。

4 IMN合并FSGS的臨床特點

近年來，多項研究報道了FSGS病變形成對IMN患者臨床特征的影響，但結論各不相同。國內外等多項研究表明，與不伴FSGS病變的患者相比，合并FSGS病變形成的IMN患者腎活檢前疾病持續時間更長，血壓水平、血清肌酐水平及鏡下血尿發生率更高，蛋白尿持續時間更長[5，7，11，17，21]。LI等[11]研究發現伴FSGS病變形成的IMN患者血清β2-微球蛋白、視黃醇結合蛋白、血小板計數、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和血清IgG4水平均高于不伴FSGS病變患者。而DUMOULIN等[7]回顧性分析了巴黎五個地區腎臟科確診的72例IMN患者的住院資料，發現伴有FSGS病變的IMN患者高血壓的發生率和程度更高，且以舒張壓水平升高更明顯。GU等[14]研究表明，伴FSGS病變組的高血壓發病率、異常血肌酐值、鏡下血尿發病率高于單純IMN組。CHENG等[4]研究分析表明，伴有FSGS病變的IMN患者的高血壓發病率較高(64.3%)，且高血壓持續時間較長，并且伴有FSGS組的收縮壓、血肌酐、血甘油三酯、血膽固醇均較高，而估算的腎小球濾過率(estimate glomerular filtration rate，eGFR)水平較低。

有研究指出，IMN的蛋白尿水平是反映患者病情及指導治療的關鍵臨床特征[22]，但目前仍存在大量爭議。WAKAI等[16]對120例確診為IMN的患者進行回顧性隊列研究分析發現，與不伴FSGS病變的患者相比，伴FSGS病變的IMN患者有更顯著的24 h尿蛋白排泄。GU等[14]研究發現，不伴FSGS病變的IMN患者蛋白尿緩解率顯著低于伴FSGS組。另外，STANGOU等[23]研究中同樣發現，伴FSGS病變的IMN患者有更顯著的24 h尿蛋白排泄率。CHENG等[4]回顧性分析了首都醫科大學北京安貞醫院210例經腎活檢確診為IMN患者，發現IMN聯合FSGS病變組的患者24 h尿蛋白排泄顯著高于單純IMN組。而賀紅光等[21]研究中發現伴FSGS病變的IMN患者蛋白尿水平與不伴FSGS病變患者之間的差異無統計學意義。LI等[11]研究發現伴FSGS病變形成的患者平均24 h尿蛋白量(6.18±3.19)略高于不伴FSGS病變患者(5.60±3.07)，但差異無顯著統計學意義。上述相關研究發現出現結論不一的主要原因考慮與入組患者的腎臟損傷嚴重程度有關，若入組患者的基線腎功能正常，病理損傷相對較小，則血尿、蛋白尿和腎損傷的程度相對較小[11]。

綜上所述，目前研究普遍認為，與不伴FSGS病變的IMN患者相比，伴FSGS病變的患者病程更長，血壓水平、血清肌酐和β2-微球蛋白水平更高；但蛋白尿水平在伴與不伴FSGS病變形成的IMN患者中仍存在爭議，原因可能與腎功能水平有關，將來仍需大樣本的臨床觀察性研究進一步探索蛋白尿與FSGS病變之間的關系。

5 IMN合并FSGS的病理表現

在組織病理學檢查中，合并FSGS病變的患者更常見于晚期IMN，如Ⅲ期或Ⅳ期。在這些患者中，IMN分期與FSGS病變百分比呈正相關。這些發現已在其他研究中報道，并表明可能由IMN晚期誘發繼發性FSGS。與相同Churg分期的IMN患者相比，合并FSGS病變的患者表現為更嚴重的小管萎縮、間質浸潤和間質纖維化。這些結果表明，繼發性FSGS損傷可能獨立于伴有更高階段IMN的損傷而導致腎小管間質病變[7-8，13，16-17，24]。

也有研究發現，伴FSGS病變形成的IMN患者與不伴FSGS的患者相比，其腎活檢組織的免疫熒光檢查顯示IgG、IgM、IgA、C3、C1q的沉積沒有顯著差異，但在纖維組織的沉積強度略高于不伴FSGS的患者。與不伴FSGS病變的IMN患者相比，伴FSGS病變的患者腎小球硬化、腎小球系膜增生和腎小球內皮增生的比例、腎小動脈病變的比例、急性腎小管間質病變和慢性腎小管間質病變的比例均較高。然而在所有的IMN患者中，急性和慢性腎小管間質病變的比例低于25%。該研究也觀察到腎臟間質炎癥細胞的浸潤率，在伴FSGS病變形成的IMN患者中其細胞數量高于不伴FSGS的患者，但差異無統計學意義[11]。

綜上所述，在病理表現上，合并FSGS病變的IMN患者腎小球硬化、腎小球系膜和內皮增生、腎小動脈病變及急性和慢性腎小管間質病變等程度更明顯，IMN患者的病理分期表現為更晚期。

6 IMN合并FSGS的影響因素

目前多項研究表明合并FSGS病變的患者病程更長，高血壓、鏡下血尿、血清肌酐和β2-微球蛋白水平更高[5，7，11，21]。LU等[25]研究發現合并高血壓的IMN患者FSGS病變的發生比例也在顯著增加。上述研究結果提示病程、高血壓、血尿、腎功能異常、β2-微球蛋白等可能與IMN患者FSGS病變形成有關，但目前臨床上尚無相關IMN患者FSGS病變形成影響因素的研究，將來仍需大樣本的臨床研究進一步探討IMN合并FSGS病變的影響因素，以減少或抑制IMN中FSGS病變的形成，進而改善IMN患者的治療效果及腎臟預后。

7 FSGS對IMN患者療效及腎臟預后的影響

7.1 FSGS對IMN患者療效的影響一項關于特發性膜性腎小球腎炎伴局灶節段性腎小球硬化的臨床病理學和體視學的研究中定期隨訪了58例確診為IMN的患者，所有患者均接受血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers，ARB)治療，其中有11例合并FSGS的IMN患者和15例單純IMN患者獲得了隨訪信息，治療結果顯示兩組患者相比，單純IMN患者的蛋白尿顯著減少[13]。CHENG等[4]對76例接受治療的IMN患者進行定期隨訪，平均隨訪時間為16.5個月，發現伴有FSGS病變的IMN患者的總緩解率為50%，顯著低于不伴FSGS病變患者(75.9%)。進一步的亞組分析發現，單純使用環孢素時，伴FSGS的IMN患者總緩解率明顯低于不伴FSGS組；但患者接受ACEI或ARB治療、糖皮質激素聯合環孢素或糖皮質激素聯合環磷酰胺治療時，兩組患者之間的總緩解率無顯著性差異。國內外學者的多項研究也發現，接受非免疫抑制治療或免疫抑制治療的IMN患者，合并FSGS病變的患者治療緩解率比單純IMN患者更低[9，11，21]。雖然上述多項研究結果均表明合并FSGS病變的IMN患者蛋白尿緩解率低，治療效果更差，但也有一些學者對FSGS病變影響IMN患者的療效持不同的觀點[5，8，16]。一項關于局灶節段性腎小球硬化不能充分預測膜性腎病患者腎臟結局的研究對53例確診為IMN的患者進行隨訪觀察發現，雖然單純IMN患者的蛋白尿緩解率(67.7%)略高于不伴FSGS的患者(45.5%)，但差異沒有統計學意義[8]。陳越等[5]對55例臨床資料完整且確診為IMN的患者定期隨訪觀察發現，無論是否接受免疫抑制劑治療，合并FSGS病變的IMN患者和單純IMN患者兩組之間的治療緩解率無顯著性差異。上述研究結果具有不一致性，可能與人群、地理分布、基因易感、治療方案差異等因素有關，今后仍需大樣本量的臨床觀察性研究進一步探索FSGS病變對IMN患者治療方案選擇的指導意義。

7.2 FSGS對IMN患者腎臟預后的影響HOWIE[26]早在1986年的研究中發現，FSGS病變的存在與IMN患者較高的不良進展風險相關。而DUMOULIN等[7]研究通過長期隨訪發現合并FSGS病變的IMN患者腎臟存活率低，更容易進展至終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRD)，同時通過多變量分析發現FSGS是影響IMN患者預后的獨立預測因子，并且其重要性明顯超過了肌酐和蛋白尿等臨床參數。LI等[11]研究通過生存分析發現，與單純IMN患者相比，合并FSGS病變的IMN患者腎臟存活率更低。WAKAI等[16]研究顯示，合并FSGS病變的IMN患者發生腎功能衰竭的比例(48%)顯著高于不伴FSGS的患者(13%)，腎臟存活率顯著降低，預后更差。HE等[10]回顧性分析了716例確診為IMN患者的預后，將其分為無局灶節段病變組、非典型局灶節段病變(atypical focal segmental lesions，aFSL)組和經典FSGS組，并觀察三組患者的臨床結局及分析主要預后的臨床病理預測因素，結果顯示，FSGS組中有28例患者(16.1%)的eGFR下降超過50%或進展到ESRD，顯著高于無局灶節段病變組(3.1%)和aFSL組(2.5%)。通過對不同分類的FSGS病變進一步分析發現，NOS型和頂部型患者進展至ESRD和全因死亡的比率較高，提示IMN患者中FSGS病變的分型可能對預后有一定影響，并且研究結果提示FSGS病變(不包括非典型病變)是影響IMN患者預后的獨立預測因子。

雖然上述多項研究均表明合并FSGS病變的IMN患者腎臟存活率低，預后更差，但FSGS病變對IMN患者腎功能惡化的預測價值仍然存在爭議。有研究發現，單因素Cox回歸分析顯示腎活檢年齡、24 h尿蛋白、β2-微球蛋白和胱抑素水平、慢性腎小管間質疾病和FSGS病變形成都是IMN腎臟預后的危險因素，但Cox多變量分析顯示只有eGFR降低和慢性腎小管間質損傷是ESRD的獨立危險因素[27]。一項關于局灶節段性腎小球硬化不能充分預測膜性腎病患者腎臟結局的研究數據表明，FSGS不是影響IMN患者預后的獨立危險因素，不能準確地預測IMN患者的腎臟預后[8]。另外一項關于特發性膜性腎病的腎臟病理學研究發現，合并FSGS病變、腎小管間質病變或血管硬化的IMN患者年齡較大、發病時平均動脈壓高、就診時肌酐清除率較低，盡管這些組織學特征與腎存活率降低相關，但它們不能獨立于基線臨床變量預測腎臟預后[28]。因此考慮影響IMN患者腎臟存活率的因素除了與腎臟慢性病理改變有關外，還與發病時的年齡、血壓水平及肌酐清除率密切相關。GAILLARD等[29]研究認為，高齡、血壓偏高患者的基礎腎功能較差，更容易進展至ESRD，在調整發病時的年齡、血壓和肌酐清除率等混雜因素后發現，合并FSGS病變等慢性病理損傷對腎臟存活率產生的消極影響逐漸消失，因此尚不能認為IMN患者腎臟預后不良的原因是疊加FSGS等慢性病變所致，有可能與發病時的血壓、基線肌酐清除率有關。因此，雖然IMN伴FSGS病變形成是ESRD的單變量預測因子，但目前研究不支持它是多變量分析中的腎臟預后獨立危險因素。

綜合上述研究表明，伴FSGS病變形成的IMN患者腎臟預后較差，并且FSGS病變的不同組織學亞型可能對腎臟預后有一定影響。但目前尚無證據表明伴FSGS形成是IMN腎臟預后的獨立危險因素。因此，仍需大樣本的臨床研究進一步探索FSGS對IMN腎臟預后的獨立影響作用。

8 伴FSGS的IMN患者的相關治療進展

相關研究表明，在伴FSGS形成的IMN患者中，鈣調神經磷酸酶抑制劑治療組患者的緩解率低于環磷酰胺治療組[11]。

根據相關的研究分析，膜性腎病合并FSGS形成的患者蛋白尿水平相對較高，大多數患者有慢性腎小管間質病變，腎臟本身也有缺血表現。環孢素和他克莫司是鈣調素神經磷酸酶抑制劑(CNIs)，其作用機制相似。一種是通過抑制瞬時受體電位陽離子通道6(TRPC6)蛋白和鈣調素神經磷酸酶(CaN)的表達來穩定足細胞的細胞骨架，從而降低尿蛋白[30-31]。另一種通過結合鈣調素神經磷酸酶抑制活化T細胞(NFAT)中的核因子移位，從而阻斷T細胞受體(TCR)CD3誘導的早期T淋巴細胞活化基因的轉錄，并阻斷T細胞從G0期向G1期的轉變[32]。據報道，過量的環孢素可導致腎血管阻力增加，尤其是腎小球傳入阻力小動脈，導致腎缺血，這可能是導致與慢性鈣調神經磷酸酶毒性相關的慢性腎小管間質和血管變化的機制[33]。在研究中還觀察到CNIs治療期間血清肌酐顯著增加，據此研究者們推測伴有局灶節段性硬化的膜性腎病患者常伴有慢性腎小管間質損傷。在這些患者中，長期使用環孢素和他克莫司可能會進一步減少原腎小球的血供，進一步加重腎小管間質組織的慢性損傷，尤其是高血濃度的患者，因此緩解率低于環磷酰胺組。

上述研究表明，合并FSGS的IMN患者可能合并慢性腎小管間質損傷，因此此類患者需謹慎使用環孢素和他克莫司，并應密切觀察其副作用。此外，目前對伴FSGS形成的IMN患者的相關治療研究尚少，在今后的臨床工作中需進一步尋找更優化及副作用少的治療方案。

9 結語

近年來有研究指出，FSGS作為IMN患者預后評價的指標逐漸引起重視，伴FSGS病變的IMN患者病程更長，血壓水平、血清肌酐和β2-微球蛋白水平更高，腎臟病理損傷程度更重。但目前尚無證據表明伴FSGS形成是IMN腎臟預后的獨立危險因素，且關于合并FSGS病變的影響因素研究較少，而在治療方面，傾向于糖皮質激素聯合環磷酰胺，但仍需更多的臨床證據支持。本文針對IMN合并FSGS病變的流行病學、定義及分類、發病機制、臨床病理表現、影響因素、療效及腎臟預后以及相關治療進展進行了綜述，以明確FSGS病變在IMN患者中的病情評估、治療指導和預后判斷等方面的價值。將來仍需進一步探索合并FSGS對IMN腎臟預后的影響、FSGS病變形成的影響因素及尋找IMN伴有FSGS更優化的治療方案為改善IMN患者的治療療效和預后提供參考證據。