miRNA-155在心血管疾病中的作用進展

李寧 綜述 韋傳東 審校

1.桂林醫學院臨床醫學院，廣西 桂林 541000；2.桂林醫學院第二附屬醫院檢驗科，廣西 桂林 541000

微小RNA(miRNA，miRs)是一組19～25 nt的非編碼RNA，通過基因表達水平和/或基因簇沉默參與許多細胞形成過程，包括增殖、分化、凋亡和代謝[1]。成熟的microRNA 一般存在兩個亞型，即microRNA-3p和microRNA-5p；其中microRNA-3p 亞型的3p 表示從前體的3'端修飾而來，microRNA-5p 亞型的5p 表示從前體的5'端修飾而來，兩者沒有明顯的表達差異。miR-155 是典型的多功能miRNA，也存在microRNA-3p和microRNA-5p兩種亞型，在調節多種細胞功能中起著至關重要的作用，包括炎癥、造血作用、免疫反應和病毒感染[2]。miR-155 由非編碼RNA(ncRNA)基因BIC 編碼并共表達，并且在活化的B 細胞和T細胞以及單核細胞/巨噬細胞中高表達[3]。miR-155 的失調在多種心血管疾病中起重要作用，例如高血壓、動脈粥樣硬化、肥厚的心臟重塑、心力衰竭、糖尿病性心肌病、急性心肌梗塞。本文將就miR-155在心血管疾病中的作用及進展做簡要的綜述。

1 miRNA-155 參與調控心血管細胞的生物學過程

miRNA-155 在內皮細胞、平滑肌細胞、心肌細胞以及成纖維細胞中表達豐富，在維持血管系統的穩態中起著關鍵作用。內皮細胞與血管平滑肌細胞之間的相互作用主要通過內皮型一氧化氮合酶(eNOS)衍生的NO/可溶性鳥苷基環化酶(sGC)信號途徑，其在調節血管功能中起關鍵作用。eNOS的異常表達會導致內皮功能障礙和心血管疾病的發展[2]。eNOS 是miR-155 的直接靶標，miR-155 通過與其3'-UTR 結合而降低eNOS mRNA 的穩定性，從而下調了eNOS 的表達。抑制miR-155可防止細胞因子誘導的eNOS表達下調，NO 生成減少以及內皮依賴性血管舒張功能受損。辛伐他汀通過抑制MVA-GGPP-RhoA 信號途徑降低miR-155表達[4]。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是腎素-血管緊張素系統的重要肽激素，在血管收縮和調節腎鈉重吸收中起作用，并且還充當血管和心臟細胞的有效生長因子和細胞因子[5]。細胞中的miR-155過表達減弱了AngⅡ誘導的α平滑肌肌動蛋白(α-SMA，產生成肌纖維細胞)的表達[6]。成纖維細胞表型分化為成肌纖維細胞是許多血管疾病，例如高血壓，再狹窄和動脈粥樣硬化的病理生理學中的關鍵步驟[7]。因此，抑制miR-155可能是改善心血管疾病發展過程的一種新的治療方法。

2 miRNA-155與心血管疾病

2.1 高血壓 腎素-血管緊張素系統及其效應分子血管緊張素Ⅱ在調節生理反應(例如動脈血管收縮、血壓、醛固酮生成和腎功能)中起重要作用。研究表明，血管緊張素Ⅱ的大多數生理作用是由AT1R 介導的，AT1R 是miR-155 靶標，miR-155 在翻譯上抑制平滑肌細胞中AT1R 的表達。AT1R 激活誘導磷酸化級聯反應，從而激活絲裂原激活的蛋白激酶(MAP 激酶)，以刺激成纖維細胞增殖、細胞肥大和細胞凋亡。miR-155介導的AT1R的翻譯抑制可能在心血管疾病中起作用[8]。研究表明，高血壓患者和成年自發性高血壓患者中miR-155 的表達水平明顯高于健康對照者，miR-155 可能在血壓升高中起積極作用[9]。miR-155與血管緊張素Ⅱ-1型受體顯著相關，miR-155可以通過調節轉化生長因子-β1(TGF-β1)信號通路來調節血壓[10]。研究發現miR-155通過靶向FOXO3a參與調節妊娠高血壓。miR-155水平的下調可作為治療孕婦高血壓的治療手段[11]。以上研究表明，miR-155抑制劑可能是高血壓相關疾病的重要調節劑。

2.2 動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是一種高度流行的慢性炎癥性疾病，炎癥在整個動脈粥樣硬化進展過程中起著重要的調節作用[12]。miR-155 在體外調節與多種細胞類型炎癥相關的基因表達，并在體內影響動脈粥樣硬化的形成，在冠狀動脈粥樣硬化中有高診斷價值[13]。AKT1是血管重塑和動脈粥樣硬化形成過程中平滑肌細胞存活的主要調節因子，也是miR-155-5p的直接靶基因。miR-155-5p通過與靶標基因3'-UTR結合以調節蛋白質編碼基因的表達，抑制了血管平滑肌細胞和人臍靜脈內皮細胞的增殖、遷移和侵襲[14]。SIRT1 充當血管內皮細胞穩態的調節開關，并通過抑制促炎細胞因子的分泌而關鍵地參與調節與炎癥有關的疾病[15]。miR-155直接靶向SIRT1，且miR-155通過SIRT1/FoxO-1/p53/p21途徑調節內皮細胞的衰老和增殖。miR-155 的過度表達導致TNF-α觸發的SIRT1 表達降低和內皮細胞衰老受損[16]。研究表明，NF-α誘導的miR-155 通過靶向其轉錄本抑制sGCβ1表達，從而抑制sGC/cGMP 途徑，且sGC/cGMP軸功能異常會導致VSMC的表型改變并損害血管舒張。目前的數據支持miR-155 是脈管系統中eNOS、sGCβ1和PKG1的負調節劑，是動脈粥樣硬化和先兆子癇的常見治療靶標[17]。也有研究表明，miR-155 可以在動脈粥樣硬化階段增強或抑制病變的形成，其在早期和晚期動脈粥樣硬化中具有相反的作用。在動脈粥樣硬化的早期階段，miR-155 通過抑制Csf1r 介導的巨噬細胞增殖來減少病變巨噬細胞的含量，從而抑制了病變的形成[18]。在晚期動脈粥樣硬化中，miR-155 介導的Bcl6 抑制通過增加RhoA 活性而抑制了胞吞作用，從而促進了壞死核心的形成和動脈粥樣硬化的發展[19]。miR-155 靶向CARHSP1 通過miR-155-CARHSP1-TNF-α通路的信號傳導來緩解慢性炎癥和泡沫細胞形成，從而減輕了動脈粥樣硬化[20]。miR-155可通過靶向抑制Bmal1誘導EC凋亡和炎癥反應，削弱動脈舒張功能，并促進動脈粥樣硬化的發展[21]。miR155缺失通過增加Akt磷酸化和FOXO3a降解來降低血管鈣化，從而減少鈣化培養基誘導的血管平滑肌細胞凋亡[22]。研究表明，冠狀動脈疾病患者的尿源性細胞外囊泡(uEV)中miR-155 增加。隨著冠狀動脈疾病的進展，uEV濃度降低，miR-155 與疾病進展和消退有關[23]。miR-155的敲低會阻礙CD4+T細胞誘導內皮細胞凋亡和促進血管平滑肌細胞生長的能力，抑制CD4+T細胞中的miR-155可以減緩動脈粥樣硬化斑塊的形成[24]。上述研究從不同方面分析了miR-155在動脈粥樣硬化中的作用，miR-155 表達可以進一步用作疾病進展和嚴重程度的潛在預后指標，其治療作用需進一步討論。

2.3 心肌損傷/修復 miRNA-155在心臟纖維化的心肌細胞中上調，miR-155 抑制劑通過靶向erythroid-2，顯著逆轉膠原蛋白I和α-SMA 的表達水平，減少氧化應激相關分子的積累，并通過增強Nrf2/HO-1 信號通路來預防線粒體損傷和心肌細胞凋亡，從而改善糖尿病性心肌纖維化。這種機制可能有助于開發新的靶標，以預防糖尿病患者的心臟纖維化[25]。miR-155-5p 通過在體外與3'UTR 結合直接靶向S1PR1。miR-155-5p 調節了SOCS1/STAT3 途徑，而miR-155-5p/SOCS1/STAT3途徑的激活促進了風濕性心臟病引起的瓣膜損傷。抑制該途徑可以減弱這種損害的進程[26]。擴張型心肌病患者miR-155血漿水平沒有異常。可能是miRNA的定位充分，無法在血漿中檢測到任何心肌水平的變化，需進一步研究[27]。在實驗性自身免疫性心肌炎期間，心臟組織和CD4+T細胞中miRNA-155 高度升高[28]。在人類和易感小鼠的急性心肌炎期間，miR-155均被上調，并且對miR-155的抑制作用減弱了小鼠急性心肌炎期間巨噬細胞的心臟浸潤，并減少了心肌損害[29]。與擴張型心肌病患者相比，炎癥性心肌病患者的血漿中miR-155的血藥濃度明顯更高，并且miR-155可以作為診斷炎癥性心肌病的新型生物標志物[30]。研究表明，慢性酒精攝入大鼠的心臟功能減弱，miR-155-5p的上調通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶點(mTOR)信號通路中改善心肌胰島素抵抗。miR-155可能作為酒精性心臟病的一個新的潛在治療靶點[31]。因此，有必要更好地了解miR-155在心肌炎癥中的病理生理意義。

2.4 心律失常：房顫 房顫在外膜活化，血管炎癥和新內膜形成的確定中具有重要作用。miR-155-5p可通過調節eNOS的表達和NO的產生而參與房顫的發病過程[32]。miR-155使AT1R表達降低也導致AngⅡ誘導的房顫的表型分化和信號轉導事件顯著減少。由于miRNA-155還參與其他功能，例如控制炎癥引起的組織損傷以及體液和細胞介導的免疫反應的調節，因此在心血管疾病的診斷和治療方面，miRNA-155可能比常用的AngⅡ受體拮抗劑更具優勢[6]。I型Ca2+電流(ICa,L)密度的降低是房顫(AF)電重構的一個標志。研究表明，通過靶向鈣通道的α1c亞基(CACNA1C)，在陣發性房顫患者的aCMs 中，miR-155 的表達水平升高，而CACNA1C 的表達水平降低。aCMs 中miR-155 表 達的增加足以降低ICa,L的密度和潛在的電子重構。抑制miR-155 可抑制房顫中ICa,L 相關的電重構，可能構成一種新的靶向電重構的抗AF方法[33]。

2.5 心力衰竭/心肌肥厚 心臟肥大即心肌的增厚，是對物理刺激或病理損傷的一種補償性反應。這些病理重塑反應通常伴有纖維化、泵衰竭、心肌細胞變性和凋亡，最終可能導致心力衰竭和猝死[34]。miR-155 的功能獲得性突變加劇了心肌肥大，而功能喪失的突變則改善了心肌肥大，miR-155 可能會導致心力衰竭的發展[35]。miR-155 通過下調AGTR1 并抑制由AGTR1 激活的血管緊張素Ⅱ-AGTR 1 和鈣調神經磷酸酶信號通路來改善心臟肥大[36]。miR-155是病理性心肌細胞肥大的誘導劑，并提示抑制內源性miR-155可能具有抑制心臟肥大和心力衰竭的臨床潛力。miR-155的基因缺失可防止小鼠發展為擴張型心肌病和心力衰竭，并顯著延長其壽命[35]。研究表明，人參皂苷Rb1可減輕AngⅡ誘導的體內心肌肥厚、心臟炎癥和全身炎癥。人參皂苷Rb1 抑制肥厚性脂多糖(LPS)或AngⅡ刺激的巨噬細胞中促增殖性microRNA-155 的表達。IL-6 是一種在心臟中具有促肥厚功能的炎癥介質，在活化的巨噬細胞中，miR-155部分負責Rb1對IL-6 產生的抑制作用[37]。研究表明，心力衰竭(HF)患者的g蛋白偶聯受體18(GPR18)和E26轉化特異性轉錄因子2(ETS2)的表達水平均顯著增加，miR-155 的表達水平與健康對照相比顯著降低。miR-155 可能通過靶向和調節GPR18 促進細胞活力并抑制HF 細胞凋亡[38]。因此，需要進一步的研究來確定miR-155作為心臟肥大的重要靶標的作用，抑制miR-155可能成為預防心臟肥大和心力衰竭的有效治療方法。

2.6 心肌梗塞 在心肌梗塞的過程中，心臟成纖維細胞在心臟修復中起著重要作用，它的增殖可防止心臟破裂。miR-155抑制了成纖維細胞的增殖并增加了成纖維細胞的炎癥，導致心肌梗死后心臟修復受阻[39]。Sos1 是miR-155 的新靶基因，miR-155 模擬物通過下調Sos1 表達來抑制心臟成纖維細胞增殖[40]。敲除心臟成纖維細胞中的miR-155 可以通過靶向TP53INP1抑制心臟成纖維細胞的增殖及其分化為成肌纖維細胞，并減少了膠原蛋白的沉積，改善了心臟重塑，這可能是心臟重塑的一種新型治療策略[41]。Cab39是miR-155-5p 的直接靶標基因，對miR-155-5p 的抑制(部分通過Cab39/AMPK 信號通路)通過調節線粒體動力學使衰老的人間充質干細胞再生，并為梗塞后老年心臟的保護作用提供了候選靶點[42]。miR-155抑制劑有可能成為心肌梗死相關不良事件的治療劑。

2.7 心源性猝死 miR-155 是最具特征的miRNAs 之一，由位于21 號染色體上的miR-155 宿主基因(MIR155HG)編碼。MIR155HG 內含子區域的一個4 bp的indel多態性(rs72014506)在中國人群中與心源性猝死易感性有功能相關，可能是心源性猝死診斷和預防的潛在遺傳標志物。rs72014506 下調了MIR155HG 和miR-155 的表達。考慮到rs72014506(AGAG)與rs72014506 的變化可能與POU2F1 結合位點，POU2F1 的結合可能與MIR155HG/miR-155 的抑制相關，可能最終降低心源性猝死的風險[43]。

3 展望

miR-155是一種具有多種功能的典型miRNA，可通過靶向多種基因同時調節眾多的生物學過程。miR-155 的抑制或者過度表達對高血壓、動脈粥樣硬化、部分心肌病、心律失常、心力衰竭、心肌梗死、心源性猝死等心血管疾病有不同的影響。因此，更好地了解miRNA-155 及其靶基因之間的關系將會開發更有效的療法。有可能將miRNA-155 模擬或拮抗劑用作心血管疾病新型治療工具。