益腎逐瘀法治療痰瘀互結型PCOS所致不孕癥的效果及其對患者糖脂代謝和CTRP9水平的影響

弓麗華 蘇 靖

(1 攀枝花市中心醫院中醫科，四川省攀枝花市 617000；2 成都市新都區婦幼保健院中醫科，四川省成都市 610017)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是一種常見的內分泌紊亂性疾病,可影響育齡期婦女的生育能力。育齡期婦女的PCOS發生率為15%～20%[1]，PCOS的臨床表現主要為月經紊亂、閉經、無排卵、不孕、高雄激素血癥等，PCOS所致不孕癥在無排卵性不孕癥中約占70%。目前臨床上普遍采取促排卵聯合激素藥物的方案治療PCOS，但單用西醫治療效果有限[2]。目前普遍認為PCOS患者存在排卵障礙。研究表明，PCOS患者的卵泡募集功能亢進，竇前卵泡密度增高，且存在較多竇卵泡聚集而導致卵泡發育異常[3]。Franks等[4]發現，無排卵PCOS患者的雌孕激素水平缺乏周期性變化，這干擾了下丘腦-垂體-卵巢軸功能，使黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平升高并導致顆粒細胞過早黃素化，引起卵泡發育停滯。近年來，有學者發現PCOS患者普遍伴有糖代謝、脂代謝異常。例如，Carmina等[5]發現，在PCOS患者中胰島素抵抗(insulin resistance,IR)的發生率為68%～76%；還有研究表明，PCOS患者血脂代謝異常的嚴重程度與其糖耐量受損的程度呈正相關[6]。C1q腫瘤壞死因子相關蛋白9(C1q and tumor necrosis factor-related protein 9，CTRP9)是一種由脂肪組織合成和分泌的脂肪因子。有研究提示，PCOS患者血清CTRP9水平較低，提高CTRP9水平能夠延緩PCOS病情的發展，這提示CTRP9可能可以調控PCOS的進展，檢測CTRP水平或許可以評估PCOS的病情[7]。

中醫學認為PCOS辨病當屬“不孕癥”“閉經”等，辨證分型包括脾虛痰濕證、腎虛肝郁證、腎虛血瘀證和痰瘀互結證四大類[8]。我科根據痰瘀互結型PCOS所致不孕癥患者的臨床特點，擬定了以益腎逐瘀法為主的自擬方，用于該證患者療效可觀。本研究采用益腎逐瘀法治療痰瘀互結型PCOS所致不孕癥患者，觀察其治療效果，以及對患者糖脂代謝、血清CTRP9水平的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年6月至2020年6月期間我院收治的94例痰瘀互結型PCOS所致排卵障礙性不孕癥患者，采用隨機數字表法將其分為對照組和中藥組。對照組47例，年齡22～42(31.73±5.71)歲，PCOS病程1～6(4.12±0.89)年。中藥組47例，年齡21～42(30.73±6.57)歲，PCOS病程1～6(4.59±0.45)年。兩組患者的年齡、病程差異均無統計學意義(均P>0.05)。本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者及家屬對本研究知情同意。

1.2 診斷標準 PCOS的診斷參照2003年歐洲人類生殖協會和美國生殖醫學協會在鹿特丹會議上制定的標準[9]：(1)患者出現排卵障礙，包括稀發排卵或無排卵；(2)患者有高雄激素血癥(痤瘡、多毛等)表現；(3)子宮附件超聲提示卵巢體積>10 mL，且每側卵泡(直徑2～9 mm)數量至少12個。滿足上述3項中的2項即可確診PCOS。不孕癥是指1年以上未采取避孕措施，正常性生活但仍未孕。痰瘀互結證不孕癥的診斷參考《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》[10]：主證包括不孕，月經錯后伴量少或閉經，形體肥胖、多毛、痤瘡，黑棘皮；次證包括帶下量多、質清，胸脅刺痛，痰多嘔逆，周身乏力，納呆嗜睡，經行腹痛拒按，塊下痛減；舌質黯紅或邊有瘀點、瘀斑，脈弦細澀。主證與次證均滿足2項或以上，并符合舌脈象即可診斷。

1.3 納入與排除標準 納入標準：(1)符合上述中西醫診斷標準，確診為痰瘀互結型PCOS所致排卵障礙性不孕癥；(2)入組前3個月內未參與其他研究；(3)輸卵管正常。排除標準：(1)存在臨床和內分泌征象與PCOS相似的疾病，如腎上腺皮質增生癥、卵巢或腎上腺腫瘤等；(2)過敏體質，對治療藥物過敏；(3)近3個月內使用過影響內分泌類藥物；(4)合并心、肝、腎功能異常及精神疾病；(5)閉經及其他原因所致的不孕癥，后者包括生殖系統器質性病變、男性不育等。

1.4 治療方法 (1)對照組：采用來曲唑+尿促性素+人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,HCG)方案進行治療，即于月經第5天開始口服來曲唑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號：2021101001),2.5 mg/d，1次/d，連續服用5 d后停藥，第6天開始每日肌內注射注射用尿促性素(麗珠醫藥集體股份有限公司，批號：A312141004)75 IU/次，1次/d，當卵泡直徑≥18 mm時停藥，并肌內注射人絨毛膜促性腺激素(馬鞍山豐原制藥有限公司，批號：20112856)10 000 IU，注射后指導當晚、隔天同房。兩周后檢查是否妊娠。(2)中藥組：在上述治療的基礎上，于月經第5天開始服用自擬方(菟絲子12 g、仙靈脾12 g、生地10 g、紫石英10 g、山藥5 g、茯苓6 g、法半夏5 g、醋鱉甲5 g、皂角刺5 g、川牛膝5 g、當歸5 g、丹參5 g、川芎5 g、澤蘭5 g、甘草5 g，水煎)，2次/d，連續服藥至下次月經來潮，連服6個月。3個月經周期為1個療程，兩組均治療2個療程。

1.5 觀察指標 (1)分別于治療前和治療6個月后測量患者的身高和體重，并計算體質指數。(2)分別于治療前和治療6個月后采集患者晨起空腹外周靜脈血3 mL,3 000 r/min離心20 min(離心溫度22 ℃～25 ℃)后取血清，采用全自動生化分析儀(Beckman Coulter公司，AU5800型)測定空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)水平，通過放射免疫法檢測空腹胰島素(fasting insulin，Fins)水平，并計算穩態模型評估胰島素抵抗(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)指數，模型公式為HOMA-IR指數=FBG×Fins/22.5。(3)分別于治療前和治療6個月后采集患者空腹外周靜脈血3 mL,3 000 r/min離心20 min(離心溫度22 ℃～25 ℃)后取血清，采用全自動生化分析儀測定總膽固醇、三酰甘油、HDL、LDL水平。(4)分別于患者開始接受治療時及治療結束后的第1個月經周期的3～4 d，采集其晨起空腹外周靜脈血3 mL,3 000 r/min離心20 min(離心溫度22 ℃～25 ℃)后取血清，采用ELISA檢測促卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)、LH、雌二醇水平，試劑盒購自南京建成生物工程研究所有限公司(批號：20190720、20190810、20190420)。(5)本研究中，如果遇到患者在治療過程中發生妊娠則停藥，檢測相關的觀察指標，并記為排卵；對于未妊娠患者，于治療6個月后的第1個月內測量患者的排卵情況，即結合患者基礎體溫與子宮超聲影像判斷卵泡發育情況，成熟卵泡判定標準為卵泡直徑>2 cm，且形圓、壁薄、飽滿，位于卵巢邊緣。記錄治療開始后1年內妊娠率：結合患者基礎體溫與子宮超聲影像判斷卵泡發育情況，排卵后2周未來月經者行HCG檢測，陽性者行超聲監測發現宮內卵黃囊征象則確定臨床妊娠。(6)分別于治療前和治療6個月后采集患者晨起空腹外周靜脈血3 mL,3 000 r/min離心20 min后取血清，采用ELISA檢測CTRP9水平，人CTRP9試劑盒購自江蘇晶美生物技術有限公司(20201015)。

1.6 統計學分析 采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療前后兩組體質指數的比較 治療前，兩組的體質指數差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組的體質指數均低于治療前，且中藥組的體質指數低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組體質指數的比較(x±s，kg/m2)

2.2 治療前后兩組糖代謝指標的比較 治療前，兩組的FBG水平、Fins水平、HOMA-IR指數差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組的FBG水平、Fins水平、HOMA-IR指數均低于治療前，且中藥組上述指標低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組糖代謝指標的比較(x±s)

2.3 治療前后兩組脂代謝指標的比較 治療前，兩組的總膽固醇、三酰甘油、HDL、LDL水平差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后,兩組的總膽固醇、三酰甘油、LDL水平均低于治療前，兩組的HDL水平均高于治療前(均P<0.05)；中藥組的三酰甘油、LDL水平均低于對照組，HDL水平高于對照組(均P<0.05)，但兩組的總膽固醇水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組脂代謝指標的比較(x±s，mmol/L)

組別nHDL治療前治療后t值P值LDL治療前治療后t值P值對照組471.45±0.351.75±0.493.2820.0012.85±0.482.27±0.605.098<0.001中藥組471.43±0.412.11±0.487.367<0.0012.84±0.571.96±0.478.214<0.001 t值0.2343.5670.0232.839P值0.815<0.0010.9810.006

2.4 治療前后兩組生殖內分泌指標的比較 治療前，中藥組和對照組的FSH、雌二醇、LH水平差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后,中藥組和對照組的FSH和雌二醇水平均高于治療前，LH水平均低于治療前(均P<0.05)；中藥組的FSH水平高于對照組，LH水平低于對照組(均P<0.05),兩組的雌二醇水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 治療前后兩組生殖內分泌指標的比較(x±s)

2.5 兩組妊娠率和排卵率的比較 中藥組的總妊娠率為83.0%(39/47),高于對照組的63.8%(30/47)(χ2=4.423，P=0.036)；中藥組的總排卵率為91.5%(44/47)，高于對照組的76.6%(36/47)(χ2=3.912，P=0.049)。

2.6 治療前后兩組血清CTRP9水平的比較 治療前，中藥組和對照組的血清CTRP9水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組的血清CTRP9水平高于治療前，且中藥組高于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 治療前后兩組患者血清CTRP9水平的比較(x±s，ng/mL)

3 討 論

PCOS是不孕癥的重要病因之一，PCOS患者常合并糖代謝、脂代謝及內分泌功能的紊亂。目前PCOS的治療仍以調整月經周期、改善胰島素抵抗、控制高雄激素水平及對有生育要求的患者行促排卵等對癥治療為主，此外還可進行手術治療，但應用較少。西醫藥物治療時間長，副作用較為明顯。而有臨床研究表明，經中醫治療后，月經失調者可恢復正常月經周期，且不孕者也可正常妊娠及分娩[11]。近年來，有關中醫治療PCOS的臨床研究日益增多。張媛等[12]發現應用五積散聯合克羅米芬治療痰濕型PCOS所致不孕癥，能有效提高患者的排卵率和妊娠率,降低流產率,改善患者的臨床癥狀，并提出其作用機制可能與調控炎癥因子水平有關。丁玲玲[13]以疏肝解郁逐瘀湯加減治療肝郁氣滯型PCOS所致不孕癥，獲得明顯療效，并指出其作用機制之一可能是調節患者體內游離脂肪酸、C反應蛋白和β-內啡肽水平。

痰瘀互結型PCOS的主要病因為痰瘀，痰瘀可致氣血運行不暢，從而導致經血不下，胎孕難成。本研究采用益腎逐瘀自擬方治療PCOS所致不孕癥，所用中藥具有健脾益腎的功效，兼有活血化瘀、化濕祛痰、清熱等療效。本研究結果顯示，在西醫治療的基礎上加用益腎逐瘀自擬方進行干預，能明顯提高患者的妊娠率和排卵率，這對解決PCOS患者的不孕問題意義重大。本研究還顯示，中藥組在降低血糖、血脂、改善胰島素抵抗狀態方面的效果優于對照組，彰顯了中醫優勢。此外，PCOS患者的卵巢增大、包膜增厚，中晚期則出現卵巢變硬、間質纖維化等，這些表現與中醫的瘀血等表現有相似之處，故本研究采用的益腎逐瘀法，或許對促進卵巢包膜變軟和變薄有一定功效，但具體作用效果仍需深入研究以驗證。

CTRP是近年來發現的一種與脂聯素高度同源的蛋白家族,CTRP9可作為反映機體胰島素敏感性的指標[14]。CTRP9也被認為在多種糖脂代謝異常、內分泌紊亂疾病中發揮重要作用[15]。王玉紅等[16]發現PCOS患者的血清CTRP9水平明顯低于健康女性，提示CTRP9水平降低可能與PCOS的發病有關。因而測定CTRP9水平或有助于PCOS的早期診斷及預后評估[17]。本研究結果提示，西藥聯合益腎逐瘀自擬方進行治療能更好地提高患者血清CTRP9水平，且效果優于單純西藥。這可能是因為益腎逐瘀自擬方有活血化瘀、化濕祛痰等功效，能夠糾正PCOS患者的內分泌紊亂，調節機體糖代謝、脂代謝，進而改善胰島素的分泌，使得CTRP9水平上升。

綜上所述，益腎逐瘀自擬方在補腎健脾的同時，又可化痰散結、活血祛瘀，與西藥聯合用于治療PCOS致不孕癥患者療效顯著，可改善患者的血糖、血脂水平，并可提高患者的妊娠率和排卵率，提高血清CTRP9水平，且效果優于單純西醫治療。該方豐富和拓寬了中醫藥在PCOS不孕癥方面的應用，具有一定的臨床價值。