非對(duì)稱二甲基精氨酸與對(duì)稱二甲基精氨酸對(duì)穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值▲

黎 偉 羅麟潔 張友蘭 劉 霞 唐鳳鳴

(成都市溫江區(qū)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川省成都市 611130)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種可以預(yù)防和治療的常見疾病，其特征是氣道持續(xù)阻塞且呈進(jìn)行性發(fā)展，與氣道和肺實(shí)質(zhì)對(duì)有毒氣體或顆粒的過度炎癥反應(yīng)有關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球COPD患者已達(dá)5.0億，每年有300多萬人因COPD死亡，COPD已成為世界范圍內(nèi)最重要的呼吸道疾病[1]。COPD可降低患者的生活質(zhì)量，增加醫(yī)療資源占用率，對(duì)個(gè)人、家庭和社會(huì)都產(chǎn)生巨大的影響。

一氧化氮在維持血管穩(wěn)態(tài)和調(diào)控局部血管舒縮功能中起著至關(guān)重要的作用。內(nèi)皮功能障礙與一氧化氮水平降低有關(guān)，而COPD的發(fā)生、發(fā)展也與一氧化氮表達(dá)有關(guān)，在COPD相關(guān)氣道炎癥反應(yīng)過程中嗜酸性粒細(xì)胞可直接影響氣道一氧化氮的表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮功能障礙，加速病情進(jìn)展[2]。一氧化氮由L-精氨酸通過一氧化氮合酶作用產(chǎn)生，非對(duì)稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)是一氧化氮合酶的內(nèi)源性競爭性抑制劑，可減少一氧化氮的產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[3]。近年研究顯示，ADMA是各種心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因子，具有獨(dú)立預(yù)測心血管事件發(fā)生和心血管疾病患者預(yù)后的能力[4]。二甲基化的L-精氨酸類似物為對(duì)稱性二甲基精氨酸(symmetric dimethylarginine，SDMA)，最近研究表明，SDMA也與心血管事件的發(fā)生有關(guān)[5]，但ADMA和SDMA與COPD的關(guān)系如何，鮮見研究報(bào)告。因此，本研究探究ADMA及SDMA對(duì)COPD患者的近期及遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，為臨床治療COPD患者提供一定的理論指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2017年1月在我院治療的穩(wěn)定期COPD患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合COPD診斷、治療和預(yù)防全球倡議標(biāo)準(zhǔn)[6]中對(duì)COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥40歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)哮喘或肺癌患者；(2)最近1個(gè)月COPD急性加重或有過呼吸道感染；(3)嚴(yán)重癡呆和認(rèn)知功能障礙而無法完成問卷。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患者對(duì)研究知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般資料：收集患者年齡、性別、吸煙情況、體質(zhì)指數(shù)、合并癥(卒中及糖尿病)情況等一般資料。

1.2.2 血肌酐水平：于患者入院24 h內(nèi)，采集其空腹靜脈血3～5 mL置于普通采血管，靜置20 min后，以3 000 r/min離心10 min，獲取上清液，凍存于-80 ℃冰箱中待測。使用全自動(dòng)生化分析儀(Beckman Coulter Life Science公司，型號(hào)：AU5800)檢測血肌酐水平。

1.2.3 血清ADMA及SDMA水平：使用ELISA試劑盒(ADMA：上海康朗生物科技有限公司，貨號(hào)：190139；SDMA：南京卡米洛生物工程有限公司，貨號(hào)：310526)檢測血清ADMA和SDMA水平。

1.2.4 疾病控制情況：采用圣喬治呼吸問卷(St George′s Respiratory Questionnaire,SGRQ)[7]對(duì)患者進(jìn)行調(diào)查。患者在評(píng)估人員監(jiān)督下獨(dú)立完成SGRQ，問卷數(shù)據(jù)的錄入由兩名評(píng)估人員完成。以所有患者的SGRQ中位得分作為疾病控制情況的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，將SGRQ得分<中位得分的患者納入控制良好組，SGRQ量表得分≥中位得分的患者納入控制不良組。

1.3 隨訪指標(biāo) 2020年1月采用電話隨訪方式記錄患者出院后的主要終點(diǎn)事件，包括死亡和出院后1年內(nèi)COPD急性加重，COPD急性加重的診斷參考文獻(xiàn)[6]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)分析COPD患者臨床指標(biāo)與死亡及出院后1年內(nèi)急性加重的相關(guān)性；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析血清ADMA、SDMA水平預(yù)測COPD患者死亡和出院后1年內(nèi)急性加重的效能,曲線下面積越大，預(yù)測效能越高。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 COPD患者一般資料、疾病控制及隨訪情況 共有253例穩(wěn)定期COPD患者入選本研究，隨訪時(shí)間為(50.2±25.1)個(gè)月，研究期間有23例患者未完成全程隨訪，最終納入230例受試者，控制良好組、控制不良組各有115例；230例患者中有25例發(fā)生死亡，152例患者在出院后1年內(nèi)出現(xiàn)急性加重。與控制良好組相比，控制不良組患者年齡更大，且血清ADMA及SDMA水平更高(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 各臨床指標(biāo)與COPD患者發(fā)生死亡和出院后1年內(nèi)COPD急性加重的相關(guān)性 Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，吸煙、合并卒中、合并糖尿病，以及血肌酐、血清ADMA和SDMA水平與COPD患者死亡呈正相關(guān)，血清ADMA及SDMA水平與COPD患者出院后1年內(nèi)急性加重呈正相關(guān)(P<0.05)，見表2。

表2 各臨床指標(biāo)與COPD患者死亡和出院后1年內(nèi)COPD急性加重的相關(guān)性

2.3 血清ADMA及SDMA水平預(yù)測COPD患者死亡和出院后1年內(nèi)急性加重的效能 血清ADMA及SDMA水平均對(duì)COPD患者死亡具有較高的預(yù)測價(jià)值(曲線下面積均大于0.8)，且聯(lián)合檢測對(duì)COPD患者死亡的預(yù)測效能高于單獨(dú)檢測，見表3、圖1。血清ADMA及SDMA水平對(duì)COPD患者出院后1年內(nèi)急性加重具有較高的預(yù)測價(jià)值(曲線下面積均大于0.7)，且聯(lián)合檢測預(yù)測效能高于單獨(dú)檢測，見表4、圖2。

表3 血清ADMA和SDMA水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測COPD患者死亡的效能

表4 血清ADMA和SDMA水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測COPD患者出院后1年內(nèi)急性加重的效能

圖1 血清ADMA和SDMA水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測COPD患者死亡的ROC曲線

圖2 血清ADMA和SDMA水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測COPD患者出院后1年內(nèi)急性加重的ROC曲線

3 討 論

血清生物標(biāo)志物以其創(chuàng)傷小、易操作、價(jià)格低等優(yōu)勢成為早期人群篩查和疾病診斷的常用參考指標(biāo)。ADMA是細(xì)胞質(zhì)中蛋白質(zhì)修飾過程中產(chǎn)生的代謝副產(chǎn)物，亦是影響肺組織L-精氨酸/一氧化氮信號(hào)通路的重要調(diào)節(jié)因子之一，可通過調(diào)節(jié)一氧化氮的表達(dá)來影響血管內(nèi)皮功能[8]。有研究顯示，ADMA可間接或直接參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展，基于血清ADMA水平與血管內(nèi)皮功能及炎癥反應(yīng)的關(guān)系，有學(xué)者指出，ADMA及其代謝產(chǎn)物的水平可用于評(píng)估哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展[9]。但目前的研究多是分析ADMA與血管內(nèi)皮、心血管疾病之間的關(guān)系[10]，ADMA及其代謝產(chǎn)物與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)性的報(bào)告較少。另外，SDMA作為ADMA的立體異構(gòu)體，與ADMA共同來自含甲基化精氨酸殘基的蛋白質(zhì)的分解代謝產(chǎn)物，雖然無生物活性，但近年研究發(fā)現(xiàn)，血清SDMA水平在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的變化與ADMA相似，故SDMA可能發(fā)揮與ADMA相似的臨床應(yīng)用價(jià)值[11]。COPD的發(fā)生、發(fā)展也與炎癥及內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān),炎癥是COPD急性加重的病理生理基礎(chǔ)，內(nèi)皮功能障礙則是誘發(fā)其他靶器官損傷的關(guān)鍵因素[12]，故推測血清ADMA和SDMA水平可能對(duì)COPD的病情進(jìn)展有預(yù)測價(jià)值。因此，本研究探討了血清ADMA和SDMA水平單獨(dú)及聯(lián)合檢測對(duì)COPD穩(wěn)定期患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值，為COPD的臨床診療提供新方向。

一氧化氮缺乏可使氣道阻塞進(jìn)行性惡化，當(dāng)COPD急性加重時(shí)，機(jī)體大量合成一氧化氮以擴(kuò)張氣道，但COPD炎癥反應(yīng)又可刺激一氧化氮形成活性氮，導(dǎo)致氣道重塑而不利于患者病情康復(fù)[13-14]。因此，保持機(jī)體一氧化氮的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)緩解COPD患者的病情具有重要意義。當(dāng)COPD患者機(jī)體處于高脂環(huán)境，或受到炎癥因子、氧化應(yīng)激等多種病理因素刺激時(shí)，ADMA表達(dá)水平升高，導(dǎo)致一氧化氮合成減少、活性降低，進(jìn)而引起COPD進(jìn)展[15]。SDMA雖無生物活性，但與ADMA同源，在炎癥因子的刺激下可被大量合成，故推測SDMA與ADMA均與COPD患者的病情變化相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，控制不良組患者血清ADMA、SDMA水平高于控制良好組(均P<0.05)，提示血清ADMA、SDMA水平可能與COPD患者的預(yù)后有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，控制不良組患者年齡更大，與相關(guān)研究結(jié)果[16]相似。因此，臨床上應(yīng)密切關(guān)注血清ADMA、SDMA水平升高及高齡COPD患者的病情變化。

Tajti等[17]的研究結(jié)果顯示，穩(wěn)定期COPD患者氣道阻力與ADMA水平呈正相關(guān)，調(diào)整混雜因素后，此關(guān)聯(lián)仍較為顯著，提示ADMA水平與COPD預(yù)后密切相關(guān)。V?geli等[18]通過對(duì)150例急性加重期COPD患者進(jìn)行為期6.1年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，調(diào)整年齡及合并癥等因素后，ADMA仍為急性加重期COPD患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因子，而SDMA僅在單因素分析中顯示為急性加重期COPD患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。雖然目前未發(fā)現(xiàn)SDMA對(duì)于疾病進(jìn)展的生物學(xué)意義，但其是否可作為一個(gè)客觀指標(biāo)用于判斷COPD患者病情進(jìn)展，還有待研究。本研究的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清ADMA及SDMA水平與COPD患者死亡和出院后1年內(nèi)急性加重均呈正相關(guān)，ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清ADMA、SDMA水平均對(duì)COPD患者死亡及出院后1年內(nèi)急性加重均具有較高預(yù)測價(jià)值，且兩者聯(lián)合預(yù)測價(jià)值更高。這提示血清ADMA及SDMA水平對(duì)穩(wěn)定期COPD患者的預(yù)后具有較好的預(yù)測價(jià)值，可作為預(yù)測穩(wěn)定期COPD患者近遠(yuǎn)期預(yù)后的新指標(biāo)。

但本研究仍存在一些局限性：(1)本研究為單中心研究，樣本量相對(duì)較小，結(jié)果可能存在選擇偏倚。(2)本研究未設(shè)立對(duì)照組。將來將開展大樣本量的前瞻性研究，采用雙盲對(duì)照法進(jìn)一步探討血清ADMA及SDMA水平與穩(wěn)定型COPD患者病情的關(guān)系，以及對(duì)患者不良預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，穩(wěn)定期COPD患者血清ADMA及SDMA水平升高，血清ADMA及SDMA水平與COPD患者死亡和出院后1年內(nèi)急性加重均相關(guān)，兩者聯(lián)合預(yù)測患者死亡和出院后1年內(nèi)急性加重的效能較高。