下咽-食管雙重癌診療進展

李燕巍 張建奇 李艷陽 張宇 潘戰(zhàn)宇

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市腫瘤防治重點實驗室，天津 300060)

下咽癌是一種以鱗狀細胞癌為主，發(fā)病于下咽部位的腫瘤，惡性程度高。由于其發(fā)生位置隱蔽，且早期無明顯癥狀，所以發(fā)現(xiàn)時間晚，治療難度大。下咽癌可合并發(fā)生食管癌，目前國內(nèi)外指南下咽-食管同時(≤6個月)或異時(>6個月)性原發(fā)癌患者在頭頸部第二原發(fā)癌中比例最高(15%～43%)，其中鱗癌占95%，國內(nèi)外相關(guān)文獻報道的發(fā)病率分別為27%～35%和7.2%～41.0%〔1～5〕。晚期下咽癌和食道癌合并發(fā)生時，治療難度相當(dāng)大，下咽-食管雙重癌是預(yù)后不良的獨立因素〔6〕。本文對下咽-食管癌的研究進展做綜述。

1 發(fā)病因素的相關(guān)研究

流行病學(xué)研究多是回顧性的，頭頸部腫瘤病因包括基因、環(huán)境、不良生活方式和腫瘤家族史等，消化道可以分為上下兩部分，下咽和食道均屬于上消化道，經(jīng)常受到咖啡因、酒精等刺激，黏膜容易發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。大量研究已經(jīng)報道酒精和煙草是造成上消化道癌變的危險因素，尤其是長期大量飲酒會大大增加食管癌和頭頸部鱗癌的患病風(fēng)險〔7～9〕。有研究以中度飲酒的頭頸部鱗癌患者和不飲酒的頭頸部鱗癌患者為研究對象，分析二者的食管癌風(fēng)險發(fā)現(xiàn)前者患食管癌風(fēng)險明顯高于后者〔10〕。如果同時有吸煙和飲酒的不良習(xí)慣，致癌作用將成倍提高。長期大量接觸致癌物會引起基因改變，消化道上皮會發(fā)生惡性病變，甚至發(fā)生多個部分的癌變，這就是由Lee等〔11〕提出的“區(qū)域癌化學(xué)說”，該說法現(xiàn)階段已經(jīng)被認(rèn)為是食管癌合并頭頸部鱗癌的發(fā)病機制之一〔12〕。下咽癌的特征是腫瘤多中心侵犯，病理學(xué)特征包括黏膜下浸潤易導(dǎo)致手術(shù)切緣陽性，提升了局部侵犯食管及發(fā)生第二原發(fā)癌的可能〔13〕。人乳頭瘤病毒(HPV)感染既是下咽癌也是食管癌的致病因素〔14〕。研究提示下咽癌共病同時性食管癌患者年齡(<55歲)、重度吸煙史、重度飲酒史和腫瘤侵犯部位≥3個是共病食管癌的獨立危險因素〔15〕。我國由于食管鱗癌本身高發(fā)，下咽-食管癌發(fā)病率明顯高于歐美國家〔16〕。

2 基礎(chǔ)研究進展

2.1腫瘤微環(huán)境 腫瘤微環(huán)境是頭頸部腫瘤生長的基礎(chǔ)，而下咽癌存在區(qū)域癌變理論，下咽共病食管癌更有區(qū)別于其他惡性腫瘤的獨特微環(huán)境，這些高危因素對早期診治第二原發(fā)癌很有意義〔17〕。免疫微環(huán)境是近年來的熱點，在共病患者中免疫微環(huán)境包括CD4+和CD8+T細胞向輔助性T淋巴細胞(Th)1分化及程序性死亡受體(PD)-1、PD-L1、叉頭框蛋白(Fox)p3、癌胚抗原相關(guān)細胞黏附分子(CEACAM)-1過表達〔18〕。術(shù)后病理學(xué)分析提示PD-L1陽性與下咽鱗癌患者腫瘤細胞核的分化程度存在聯(lián)系，而T細胞免疫球蛋白黏蛋白(TIM)-3陽性高的患者術(shù)后生存期明顯縮短〔19〕。癌旁免疫細胞PD-1、PD-L1與Foxp3等免疫抑制基因的表達，與腫瘤微環(huán)境中的CD4、CD68表達均呈正相關(guān)，這些特征也和目前食管癌的免疫環(huán)境研究相符合，提示免疫治療是這類共病患者新的有效治療手段〔20〕。

腫瘤干細胞具有自我更新和多細胞分化的能力，有研究指出有6成的頭頸部第二原發(fā)癌起源于先證癌相同的克隆，另外4成是獨立進展的〔21〕。下咽癌中為區(qū)域癌變具有重要的臨床意義，區(qū)域癌變提出的腫瘤分子邊界對腫瘤切除范圍有了新的理解，即使組織學(xué)切緣陰性未必安全，而表觀遺傳標(biāo)記可以作為區(qū)域癌變的定量檢測靶點〔22〕。

2.2分子機制進展 近兩年下咽食管共病相關(guān)的研究越來越精準(zhǔn)，為闡釋這類腫瘤的分子機制提供了有力證據(jù)。包括①自噬：目前在下咽癌中研究最廣泛的自噬相關(guān)基因包括自噬相關(guān)蛋白(Beclin)-1、微管相關(guān)蛋白1輕鏈(LC)3、P62/核因子激活信號通路多功能蛋白(SQSTM)1等〔23～25〕。②DNA甲基化：DNA甲基化是腫瘤進展過程中公認(rèn)的表遺傳修飾，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)1是復(fù)制后維持甲基化的關(guān)鍵酶，其在下咽癌侵襲的惡性行為中發(fā)揮重要調(diào)控作用，DNMT1被認(rèn)為是下咽癌侵犯食管的關(guān)鍵酶〔26〕。③微小RNA(miRNA)在下咽癌的侵襲中起重要的調(diào)控作用。以miRNA為靶標(biāo)的靶向治療受到人們的關(guān)注,下咽癌的研究包括miR-126、miR-101、miR-21、miR-221、miR-155等〔27～29〕，在基礎(chǔ)研究中都得到了陽性結(jié)果。④分子通路：凋亡抑制蛋白(Livin)可抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)-3的活性，導(dǎo)致下咽癌的發(fā)生，并特異性表達糖原合成酶激酶(GSK)-3β和巨噬細胞移動抑制因子(MIF)〔30〕。TP53和NOTCH1在下咽鱗癌和食管鱗癌中都發(fā)生共表達，提示是下咽-食管癌的分子特征〔31〕。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)/哺乳動物雷帕霉素蛋白(mTOR)在下咽癌和食管癌中都存在過度激活，該通路上有多個靶向藥物在基礎(chǔ)實驗和前期臨床試驗中獲得了陽性結(jié)果〔32〕，或可成為下咽-食管癌共病患者靶向治療的選擇之一。

3 臨床診療進展

3.1診斷進展及預(yù)后 中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)頭頸指南對腫瘤分期進行了更新，采用美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)第八版。對于口腔癌，可以通過電子計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET)、超聲檢查、對比增強超聲等影像學(xué)手段對腫瘤分期形式(TNM)不同分期進行檢查。

診斷近2年的進展主要是內(nèi)鏡窄帶成像技術(shù)(NBI)和病理診斷分級，NBI在早期下咽-食管癌的診斷中具有明顯優(yōu)勢〔33〕。NBI診斷模式下早期咽部、食管的癌前病變檢出明顯優(yōu)于白光內(nèi)鏡。后者經(jīng)常漏診，有研究統(tǒng)計白光內(nèi)鏡對早期食管癌和高級別上皮內(nèi)瘤變的漏診率超過40%〔34〕。魯氏碘染色對于早期食管癌的檢測具有明顯優(yōu)勢，其可提高早期食管癌的檢出率，染色后能夠清晰顯示病變區(qū)域及輪廓。NBI可觀察病灶中新生血管的變化〔35〕。NBI在診斷早期食管癌和癌前病變的特異度、靈敏度、正確指數(shù)等方面都明顯高于白光，且NBI操作方便，白光與NBI模式間可一鍵快速切換。早期食管癌的特點是病灶區(qū)域局限于黏膜層，沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2000年世界衛(wèi)生組織(WHO)出版的第三版腫瘤組織學(xué)將上皮內(nèi)瘤變替為異型增生等名稱。低級別上皮內(nèi)瘤變包括輕、中度異型增生，為癌前病變；高級別上皮內(nèi)瘤變包括重度異型增生和原位癌〔36〕病理診斷分級：早期癌、低級別上皮內(nèi)瘤變、炎性反應(yīng)和其他非腫瘤性病變。檢測早期食管癌的最佳方法是色素內(nèi)鏡，因為碘染色的敏感性和特異性非常高，使用內(nèi)鏡下的碘染色對下咽癌患者的食管進行檢測，可以提高早期食管癌檢出率，也有利于預(yù)測食管第二原發(fā)癌，最終提高患者生活質(zhì)量和生存率。NBI內(nèi)鏡能夠清楚顯示病變區(qū)域和病變的血管形態(tài)，對于原位癌和不典型的增生有較高檢出率。我國食管癌發(fā)病率較高，尤其是我國北方，下咽癌的發(fā)病率明顯高于其他國家，并且下咽癌伴發(fā)食管癌的比例也遠高于其他國家。HPV感染是頭頸部鱗癌和食管癌的共同致病因素，HPV(+)患者預(yù)后更好，提示此類患者存在不同的分子致病機制，影響其生物學(xué)行為。傳統(tǒng)影像學(xué)在下咽-食管癌診斷中并無太多進展，但探討下咽食管癌精準(zhǔn)檢查的方法和精細評估對此類患者意義重大，有助于制定個體化治療計劃。

過度飲酒和侵犯23個解剖分區(qū)是下咽癌發(fā)生同時性食管癌的獨立危險因素。因此，下咽癌患者的臨床治療應(yīng)重視對食管癌發(fā)生的預(yù)測，尤其是過度飲酒的患者，需要借助化學(xué)染色等方法，加強對下咽癌轉(zhuǎn)移或侵犯部位的篩查及食管癌病變的精準(zhǔn)檢查。

3.2外科治療 早期口腔癌患者主要的治療方法是手術(shù)治療和單純治療，手術(shù)治療能夠顯著改善總生存期(OS)，其中選擇性頸淋巴結(jié)清掃優(yōu)于治療性頸淋巴結(jié)清掃。食管癌根治術(shù)是可切除食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，早期食管癌可考慮行內(nèi)鏡下食管黏膜切除術(shù)〔37〕。

對于局晚期口腔癌患者，主要的治療手段包括手術(shù)+放化療、放療+化療、單純放療等。研究顯示手術(shù)+術(shù)后放療對比放化療能夠顯著改善OS；手術(shù)對比誘導(dǎo)治療，顯著改善OS、疾病特異性生存期(DSS)；誘導(dǎo)化療+手術(shù)對比手術(shù)治療，患者OS、無病生存期(DFS)、局部未復(fù)發(fā)生存率(LRFS)、無遠端轉(zhuǎn)移生存(DMFS)無顯著差異，但達到病理緩解患者術(shù)后臨床結(jié)果更優(yōu)。對于含有高危因素的局晚期口腔癌患者接受術(shù)后放療得到顯著改善。對于口咽癌，吸煙和HPV陽性是其預(yù)后因素，HPV陽性患者的生存預(yù)后更好，死亡風(fēng)險更低。早期口咽癌患者可以通過手術(shù)或放療治療，手術(shù)包括經(jīng)口腔入路機器人手術(shù)(TORS)和激光微創(chuàng)手術(shù)，且手術(shù)較放療顯著提高患者生存率〔38〕。

將近40%的下咽癌在確診時就失去手術(shù)治療的機會〔39〕，對于不能采取手術(shù)治療的患者，可以考慮放療和化療。局晚期口咽癌患者主要接受手術(shù)治療或放化療，無法手術(shù)的患者接受放化療顯著改善其生存和局部控制率，其中不適宜使用順鉑治療者可選擇毒性較低的細胞毒藥物或西妥昔單抗。

Triboulet等〔40〕在其研究中指出僅依靠放化療來治療下咽癌的效果并不明顯，最好還是采取手術(shù)治療。對于下咽癌合并食管癌患者的治療可以分為2種情況：①食管癌處于早期階段或范圍較小，可以采取黏膜切除術(shù)，并對下咽癌病灶部位進行放化療；②食管癌已經(jīng)較為嚴(yán)重不滿足內(nèi)鏡切除手術(shù)的指標(biāo)時，選擇下咽癌和食管癌的治療順序非常重要。20世紀(jì)90年代，Gu等〔41〕發(fā)現(xiàn)咽-喉食管切除術(shù)后使用游離回結(jié)腸移植，能同時恢復(fù)發(fā)音和吞咽功能。Tachimori等〔42〕也分享了在下咽喉-食管切除術(shù)后使用改良帶蒂回腸結(jié)腸瓣重建消化道和恢復(fù)發(fā)音功能的經(jīng)驗。隨著外科手術(shù)的不斷發(fā)展，患者在接受治療時，手術(shù)區(qū)域?qū)黠@縮小，相關(guān)氣管的術(shù)后恢復(fù)和重建也將逐步健全和完善。

3.3放化療治療 現(xiàn)階段，放化療已成為中晚期下咽癌和食管癌的主要治療手段，但是對于下咽癌合并食管癌雙重癌癥的治療作用還有待進一步研究。目前也有對下咽癌合并食管癌的放化療治療效果的研究〔43,44〕，Simple等〔45〕研究中指出34例合并同時性食管癌的頭頸部鱗癌患者中，有19例(56%)為下咽癌。該研究中，頭頸部癌腫瘤區(qū)(GTV)和食管癌GTV的中位放療劑量分別為70(60.0～70.5)Gy和60(45～70)Gy，患者的2年OS和DFS分別為44%和33%。另一項研究比較了放化療治療食管癌合并多原發(fā)癌和單純食管癌的療效，2年OS分別為52.2%和68.9%，2年無進展生存期(PFS)分別為32.9%和54.0%。后者的研究結(jié)果明顯優(yōu)于前者。但是需要注意的是，后者的患者有80%以上(43/53)的是原發(fā)癌病灶位于食管，只有不到20%患者(8/53)是食管癌合并下咽癌，另外2例合并胃癌。當(dāng)下咽癌的放療劑量超過66 Gy，食管癌的放療劑量超過60 Gy時，不少患者可能出現(xiàn)3～4級的急性黏膜反應(yīng)，這將嚴(yán)重影響患者的后期生活率。因此，這些患者的劑量調(diào)整需要進一步的探索。

3.4靶向治療 包括①表皮生長因子受體(EGFR)及抑制劑，西妥昔單抗、尼妥珠單抗及帕尼單抗是晚期頭頸部鱗癌的靶向治療藥物，這類靶向藥物聯(lián)合順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(PF)方案，可提高晚期下咽癌的總體生存率，但也有研究顯示對于局部進展期的下咽癌，靶向聯(lián)合放療并不優(yōu)于同步放化療(CCRT)〔46〕。大多數(shù)臨床研究中并未納入下咽-食管雙重癌患者，故此類EGFR單抗在下咽-食管癌患者中的數(shù)據(jù)有限。②小分子酪氨酸激酶抑制劑，包括吉非替尼、阿法替尼、索拉非尼及拉帕替尼等，皆未在下咽-食管癌患者中獲得明顯優(yōu)勢，尤其在這類雙重癌患者中證據(jù)不足，認(rèn)為療效要劣于傳統(tǒng)CCRT。③血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)抑制劑，包括貝伐珠單抗、阿帕替尼及安羅替尼等，目前在頭頸部腫瘤中已知的陽性結(jié)果包括阿帕替尼及安羅替尼，但都是小樣本的Ⅱ期研究，并不能作為治療選擇推薦給患者。此外，基礎(chǔ)和部分Ⅰ期臨床研究有大量靶向藥物處于研究階段，期待Ⅲ期研究結(jié)果。

抗EGFR治療是頭頸部鱗癌重要的治療手段，而西妥昔單抗聯(lián)合放療是不適合接受順鉑患者的可選策略。對于需要器官保留或具有遠處轉(zhuǎn)移高風(fēng)險的患者，多西他賽聯(lián)合PF(TPF)方案誘導(dǎo)化療繼以西妥昔單抗聯(lián)合放療仍然是療效和毒性可兼容的治療策略。對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，西妥昔單抗聯(lián)合化療仍然是重要選擇，尤其是針對PD-L1/聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù)(CPS)檢測陰性或未知的患者。未來西妥昔單抗聯(lián)合靶向或免疫治療藥物，有望能夠?qū)崿F(xiàn)個體化的精準(zhǔn)治療。

3.5免疫治療 大部分復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者需要接受姑息性系統(tǒng)治療或最佳支持治療。PF方案是經(jīng)典的化療方案，而紫杉醇聯(lián)合順鉑的療效與PF方案相當(dāng)。在一線治療方案中推薦西妥昔單抗聯(lián)合PF為主的化療方案。對于無法耐受聯(lián)合化療的患者，可以考慮單用順鉑聯(lián)合西妥昔單抗。對于一線鉑類藥物治療失敗的患者，二線PD-1/PD-L1單抗的臨床試驗也是一種合理的選擇。

目前已有2種PD-1抑制劑(納武利尤單抗、帕博利珠單抗)獲批用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者的二線治療，帕博利珠單抗已經(jīng)獲批用于晚期一線聯(lián)合誘導(dǎo)治療〔32〕。Ⅲ期臨床試驗顯示，免疫治療在頭頸部鱗癌術(shù)前誘導(dǎo)治療及術(shù)后輔助治療中一樣具有優(yōu)勢地位，免疫治療藥物同樣在食管癌的各項臨床研究中獲得了有助于改善生存預(yù)后，帶來持久應(yīng)答的陽性研究結(jié)果。同時發(fā)現(xiàn)免疫治療具有較好的安全性特征，因此認(rèn)為免疫聯(lián)合治療或可成為下咽-食管癌患者的一線治療選擇。

在頭頸部鱗癌一線治療中，需要更精準(zhǔn)的生物標(biāo)志物分型，以篩選出真正從免疫治療中獲益的患者人群。目前研究顯示CPS≥20分的人群更能從帕博利珠單抗單藥治療中獲益，而帕博利珠單抗聯(lián)合化療在亞裔人群中無論CPS≥20分或CPS≥1分，目前尚無OS獲益的證據(jù)〔47,48〕。

CheckMate 141研究證實對于含鉑治療期間或最后一次出現(xiàn)進展的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者，納武利尤單抗對比研究者選擇治療顯著延長OS，顯示持續(xù)、穩(wěn)定的生存獲益，而納武利尤單抗體現(xiàn)更好的安全性，在常見不良反應(yīng)特征上與化療、靶向治療有所不同〔47〕。在現(xiàn)實中，頭頸部鱗癌患者的特征和臨床研究會存在差異，但是基于現(xiàn)實研究可見，納武利尤單抗具備和臨床研究一致的生存獲益。關(guān)于免疫治療的療效評估模式，還需要在更多的臨床實踐中完善與發(fā)展；目前根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評估免疫治療進展后，在特定條件下，可謹(jǐn)慎考慮繼續(xù)免疫治療；對于超進展發(fā)生的研究，仍十分有限，需要及早進行臨床和影像學(xué)評估。

而對于頭頸部鱗癌的全程治療策略，臨床需要以更優(yōu)化和合理的方式對晚期頭頸部鱗癌的一線、二線治療方案進行綜合考慮。

綜上，在臨床工作中，發(fā)現(xiàn)下咽-食管癌患者的腫瘤通常異質(zhì)性較強，下咽腫瘤有時對治療不敏感，而食管腫瘤對治療相對敏感，這樣為治療選擇帶來困難，目前我們中心依靠多學(xué)科診療(MDT)模式，由多個科室討論制定治療方式，是先誘導(dǎo)化療+免疫治療，序貫放療或同步放化療聯(lián)合免疫或靶向治療，還是由頭頸聯(lián)合胸外科制定修復(fù)重建手術(shù)治療策略，由MDT團隊共同決策。相信隨著MDT模式在下咽-食管癌治療中優(yōu)勢地位的確立，將有更多的患者可以獲得更好的功能保留、生存質(zhì)量。