射血分數輕度降低的心力衰竭患者應用鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑的研究進展

安東，李樹仁，羅飛，郝瀟

心力衰竭嚴重危害人們的身體健康，目前全世界已有超過6 000萬人受到這種疾病的折磨［1］。盡管在治療心力衰竭方面取得了一定進展，但心力衰竭患者預后仍很差，生活質量低。近幾年來，射血分數輕度降低的心力衰竭（HFmrEF）逐漸成為心力衰竭方向的研究熱點，引起了眾多醫者的關注。而2型糖尿病（T2DM）患者尤其容易發生心力衰竭，男、女性糖尿病患者出現心力衰竭的可能性較無糖尿病患者分別高出2.4倍和5.0倍［2］。因此，糖尿病患者需積極預防和治療心力衰竭，合理控制血糖，但降糖藥物種類繁多，療效不一，且部分口服降糖藥物治療效果不佳。因此美國食品藥品監督管理局（FDA）要求任何新型降糖藥物均應進行心血管結局試驗（CVOT），用于心血管結局研究［3］。隨著對相關降糖藥物研究的逐漸深入，研發出了多種新型降糖藥物，不但降低了低血糖的風險，而且在心血管和腎臟疾病方面也帶來了不錯的臨床獲益。其中，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑因優異的心血管保護作用廣受關注，現已證明其可降低伴/不伴有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的T2DM患者的心力衰竭住院（HFH）和心血管死亡風險。現就HFmrEF患者應用SGLT2抑制劑的研究進展予以綜述。

1 使用SGLT2抑制劑獲益的相關證據

幾項大型隨機臨床試驗研究顯示，T2DM合并ASCVD或存在多種心血管風險因素的患者應用SGLT2抑制劑均有心腎獲益。本綜述選出了5項CVOT，總結了SGLT2抑制劑對伴/不伴有ASCVD的T2DM患者發生主要復合結局的影響。

1.1 恩格列凈 第一個有COVT結果的SGLT2抑制劑是恩格列凈，即2015年結束的EMPA-REG試驗［4］。這項研究招募了7 020例確診為ASCVD（如冠狀動脈或外周動脈疾病）的T2DM患者，并隨訪了3.1年發現，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死（MI）和非致命性卒中在內的主要復合結局發生風險顯著降低了14%，這一臨床益處主要是由心血管死亡率降低38%所驅動。恩格列凈對MI或卒中的臨床效果是中性的，因此其降低心血管死亡率似乎與HFH的減少密切相關，其對心血管死亡和HFH的益處是在治療開始后早期發現的［5］。

1.2 卡格列凈 2017年發布結果的CAVANS試驗［6］使用的是卡格列凈，對10 142例伴/不伴有ASCVD（多個危險因素陽性）的T2DM患者進行了3.6年的隨訪發現，主要復合結局（包括心血管死亡、非致命性MI和非致命性卒中）發生風險降低了14%。卡格列凈對每個獨立的主要結局的臨床效果均是中性的，使用卡格列凈后僅HFH率顯著降低。此外，卡格列凈將HFH或心血管死亡的復合結局發生風險降低了22%。

1.3 達格列凈 發表于2018年使用達格列凈的DECLARETIMI 58 試 驗［7］， 招 募了 17 160 例 伴 /不 伴 有 ASCVD 的T2DM患者，并進行了4.2年的隨訪未發現包括心血管死亡、非致命性MI和非致命性卒中在內的主要復合結局發生風險顯著降低。但應注意的是，達格列凈組與安慰劑組相比，心血管死亡或因HFH的復合結局發生風險降低了17%。

1.4 艾格列凈 2020年發布了使用艾格列凈的VERTIS-CV試驗［8］，招募了8 246例確診為ASCVD的糖尿病患者，并進行了3.5年的隨訪發現，包括心血管死亡、非致命性MI和非致命性卒中在內的主要復合結局發生風險并未顯著降低。艾格列凈對每個單獨主要結局的臨床影響均是中性的，僅HFH減少了30%，而且艾格列凈對降低心血管死亡或因HFH的復合結局發生風險并不明顯。

1.5 索格列凈 最新報告CVOT的SGLT2抑制劑是SCORED試驗中的索格列凈［9］。該研究納入了10 584例T2DM合并慢性腎臟疾病患者（伴/不伴有ASCVD），并隨訪了1.3年，最終因資金不足而過早終止，主要終點事件改為試驗期間心血管死亡總數、HFH和心力衰竭急診就診次數的復合結局。研究結果表明，主要復合結局發生風險明顯降低了26%。艾格列凈的臨床獲益主要是由于HFH和心力衰竭急診就診總數減少了33%，但索格列凈對心血管死亡的降低是中性的。

盡管這些CVOT看起來很相似，但仍可以發現基線特征上的一些差異。首先，關于納入標準，使用恩格列凈和艾格列凈的試驗納入了確診為ASCVD的2型糖尿病患者，并且僅關注二級預防。然而，使用卡格列凈、達格列凈的CVOT納入了伴/不伴有ASCVD的T2DM患者，重點放在一級和二級預防上。考慮到二級預防試驗的事件發生率較高，可以預期二級預防試驗比一級預防試驗有更高的統計學意義。其次，入選周期分為兩個階段，如2010年初（恩格列凈、卡格列凈）和2015年左右（達格列凈，艾格列凈）。總的來說，在相對較晚的階段進行的臨床試驗可能比早期階段的臨床試驗具有更低的統計學意義。艾格列凈的臨床療效有限可能是由于CVOT之間的差異或SGLT2抑制劑之間的結構差異造成的［10］。然而，SGLT2抑制劑（包括索格列凈在內）均能顯著降低T2DM患者發生HFH的風險［11］。基于這些證據，2019年歐洲心臟病學會關于糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南將SGLT2抑制劑（恩格列凈、卡格列凈和達格列凈）作為Ⅰ類推薦，以降低T2DM患者發生HFH的風險，證據水平為A 級［12］。

盡管上述試驗提供了有力的證據表明SGLT2抑制劑可以預防心力衰竭，但兩個重要問題仍未得到解答。首先，這些療法是否也可以用于治療普遍的心力衰竭；其次，在非糖尿病的患者中是否也看到了這種益處。

2 使用SGLT2抑制劑獲益拓展到HFmrEF患者中的相關證據

左心室射血分數（LVEF）保留或輕度降低（LVEF＞40%）的患者占心力衰竭的比例較高，其不良結局與射血分數降低的心力衰竭（HFrEF，LVEF≤40%）患者類似，如死亡、住院和癥狀負擔等，但仍缺乏有效的治療措施。已有證據表明在HFrEF患者（LVEF≤40%）中觀察到的SGLT2抑制劑獲益可以擴展到LVEF＞40%〔HFmrEF（LVEF為41%～49%）和射血分數保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF≥50%）〕的心力衰竭患者［13］。達格列凈在DAPA-HF試驗［14］中的益處在LVEF＜40%以下是相似的，而來自聯合SGLT1和SGLT2抑制劑的SOLOIST-WHF試驗數據，其中包括一項最近入院的糖尿病和HFH患者的數據，也表明對LVEF＞40%的患者有潛在益處［15］。然而，大多數在HFrEF患者中被證明有效的心力衰竭治療方法，在LVEF較高的患者中無效或效果不明顯，這表明隨著LVEF上升到參考范圍，獲益有所減弱［16］。

HFpEF的異質性已成為無法確定降低其發病率和死亡率的治療方法的關鍵假設。雖然HFrEF也是一種異質性疾病，但已證明其對治療的反應更為同質，多個藥物類別與發病率和死亡率的改善有關［17］。盡管HFpEF具有異質性，但SGLT2抑制劑可能對廣譜HFpEF有益。充血和腎功能受損是包括HFpEF在內的所有類型心力衰竭的特征，并且似乎均可以被SGLT2抑制劑改善。此外，慢性腎臟疾病是HFpEF不良結局的主要危險因素；因此，SGLT2抑制劑很有可能通過改善腎功能使患者獲益。SGLT2抑制劑還可以改善心臟舒張功能，減少內臟脂肪（包括心外膜脂肪），降低動脈僵硬度，并可改善內皮功能和炎癥，而這些均是HFpEF發病的重要機制。

LVEF＞40%的心力衰竭（HFpEF和HFmrEF）代表了大部分沒有明確指南指導治療的患者，他們的需求未得到滿足。SGLT2抑制劑是第一種用于治療LVEF＞40%的心力衰竭的非神經激素調節劑類藥物，可能在有效性和安全性方面均比以前測試過的藥物具有優勢。雖然HFrEF患者可明顯從血管擴張劑類藥物中獲益，但對于LVEF較高的患者，外周血管擴張獲益可能較少，而更多的獲益可能與血壓降低相關。另一方面，HFrEF從SGLT2抑制劑獲益的幾種機制預計也會使心力衰竭和較高LVEF的患者有所獲益（如改善充盈壓力和心室重構），該數據來自正在進行的以LVEF＞40%的心力衰竭患者為研究對象的DELIVER試驗［18］，而且該獲益還包括腎臟益處［19］。此外，SGLT2抑制劑已被證明可以改善LVEF≥50%的糖尿病患者的心臟舒張功能［20］，減少肥胖和減輕心外膜脂肪堆積或其有害脂肪因子的分泌［21］，在LVEF較高的情況下，還能改善內皮功能，減少與心力衰竭相關的炎性反應。

由于多種原因，HFmrEF的臨床試驗一直具有挑戰性，包括難以確保納入真正患有心力衰竭的患者，以及該疾病的表型、生物學和可能的治療異質性。LVEF上升導致的益處下降是先前使用神經激素調節劑所特有的，還是LVEF＞40%的心力衰竭患者的普遍特征，仍需更多的臨床試驗來驗證。

3 HFmrEF患者使用SGLT2抑制劑獲益的相關機制

SGLT2抑制劑對心血管疾病有顯著益處，這些獲益包括降低糖尿病/非糖尿病患者以及患/不患心力衰竭患者的心血管死亡和HFH發生率。獲益機制是多因素且復雜的，具體機制尚不完全清楚。目前提出了幾個潛在的機制來解釋SGLT2抑制劑的心臟保護作用，包括以下幾個方面。

3.1 降低血壓 高血壓是心力衰竭發展可改變的危險因素。由于SGLT2抑制劑可降低血壓［22］，因此提出SGLT2抑制劑在心力衰竭中的某些有益作用與降低血壓有關。目前尚未了解SGLT2抑制劑抗高血壓的確切機制，可能是由SGLT2抑制劑的滲透和利尿作用介導的，與腎臟近曲小管中鈉的重吸收受到抑制有關。通過降低血壓，SGLT2抑制劑可以降低心臟后負荷，從而改善心室動脈耦合和心臟效率，進而使衰竭的心臟受益。然而，SGLT2抑制劑降低血壓的作用很小，不可能完全解釋這些藥物對心血管和腎臟的有益作用。此外，與其他心血管疾病的結果相比，預計血壓降低對卒中發生率的影響更大，但在EMPA-REGOUTCOME試驗［4］中未觀察到。在DAPA-HF試驗中，血壓的降低相當溫和，不太可能與失敗事件的大幅減少有關［23］。

3.2 利尿作用 SGLT2抑制劑已被證明可促進鈉尿和葡萄糖尿，并且已提示由此產生的滲透性利尿效果可改善心力衰竭的預后［24］。實際上，根據EMPA-REGOUTCOME試驗［4］進行的調解分析表明，血液濃縮約占所觀察到的心血管益處的50%。單純基于利尿很難解釋SGLT2抑制劑的益處，因為其他利尿策略本身并沒有與心力衰竭研究中改善的事件減少相關。有研究者認為SGLT2抑制劑可能與經典利尿劑有所不同。例如，一項比較達格列凈與氫氯噻嗪的研究觀察到達格列凈可降低血漿體積，增加紅細胞質量，但未觀察到氫氯噻嗪的上述作用［25］。與環狀利尿劑（布美他尼）相比，達格列凈的組織內容量比血管內容量減少得更多［26］。由此，可以推測SGLT2抑制劑可能在調節間質液體（與血管內容量）方面有不同的作用，這可能限制了傳統利尿劑對血管內容量收縮所產生的反應性神經體液刺激。

3.3 改善心臟能量代謝 衰竭的心臟伴隨著能量代謝的劇烈變化。隨著心力衰竭的發展，線粒體的氧化代謝持續下降，心臟將更加依賴糖酵解作為能量來源［27］。心臟衰竭時線粒體的葡萄糖氧化減少［28］，導致能量產生減少和心臟供血不足［29］。衰竭心臟中糖酵解和葡萄糖氧化之間的解偶聯還導致質子產生增加，導致心臟效率（心臟作的外功/心臟耗氧量）降低［27］。這種心臟效率的降低不僅見于HFrEF患者中，而且還存在于伴有左心室肥大的HFpEF患者中［30］。

3.4 抑制炎癥 炎癥是心力衰竭嚴重程度的重要因素，心力衰竭患者體內的促炎生物標志物升高與疾病的嚴重程度相關［31］。心力衰竭和炎性標志物之間的這種關聯在HFrEF和HFpEF患者中均很明顯［32］。炎性細胞因子不僅會引起內皮功能障礙，還可增加細胞外基質更替并加重纖維化程度。SGLT2抑制劑恩格列凈［33］、卡格列凈［34］、達格列凈［35］均可減輕或改善糖尿病患者的炎癥狀況。SGLT2抑制劑抗炎特性下降有可能減少與炎癥相關的分子過程，例如細胞外基質翻轉和纖維化［36］。在心肌梗死大鼠心臟中，達格列凈可以通過抑制膠原蛋白合成而顯示出明顯的抗纖維化作用［36］。恩格列凈還可顯著減弱細胞介導的細胞外基質膠原蛋白的重塑［37］。SGLT2抑制劑如何影響炎癥過程尚不明確。使用SGLT2抑制劑降低血糖水平可能會降低巨噬細胞的炎性反應，因為巨噬細胞優先利用糖酵解產生的葡萄糖作為能量來源［38］。或者，SGLT2抑制劑可以直接針對炎癥途徑，而不依賴于降糖本身。

3.5 減輕體質量 使用SGLT2抑制劑治療后，腎臟排泄葡萄糖增多導致熱量損失，其結果是當脂肪組織儲存的脂肪酸被動員起來時，體質量就會隨之降低。臨床研究顯示，服用SGLT2抑制劑的患者體質量減輕［39］。雖然這種減肥作用可能有助于SGLT2抑制劑的有益效果，但也必須涉及其他機制，因為與SGLT2抑制劑相比，減肥策略在降低心力衰竭嚴重程度方面療效較差，因此這不太可能是觀察到的心力衰竭益處的重要機制。例如，在DAPA-HF試驗［40］中，雖然患者體質量減輕，但糖尿病患者的體質量減輕似乎更明顯。此外，SGLT2抑制劑對體質量減輕的影響是溫和的，并隨著時間推移而減弱，部分原因是由于機體激活了反調節機制（如增加能量攝入）來嘗試保持體質量的緣故［41］。

3.6 改善血糖控制 盡管SGLT2抑制劑是有效的降糖藥，但對心力衰竭的功效可能與改善血糖本身無關。高血糖已被證明是心血管疾病的弱風險因素［42］。另外，在治療初期的快速功效難以與降低葡萄糖的作用相協調。此外，CVOT中血糖控制的差異很小（為確保實現試驗的血糖平衡原則），試驗的事后分析表明，A1c的基線值或A1c的變化與使用任何SGLT2抑制劑的任何治療或修正均無關［42］，這一概念的確鑿證據來自DAPA-HF試驗［43］，在該試驗中，達格列凈在糖尿病患者和非糖尿病患者中的療效完全一致。當用分數多項式分析繼續研究時，基線A1c值與達格列凈降低DAPA-HF心力衰竭和死亡率的療效無關。

3.7 抑制交感神經系統 SGLT2抑制劑可以在不增加心率的情況下降低血壓，間接地表明這些藥物可能與交感神經系統（SNS）活動減少有關。事實上，越來越多的數據表明，抑制SGLT2受體后可能導致交感神經活性降低，抑制棕色脂肪組織中去甲腎上腺素的轉換，并減少酪氨酸羥化酶的產生［44］。這些交感神經抑制效應似乎在糖尿病動物模型和肥胖（非糖尿病）動物模型中均能觀察到。也有研究推測，SGLT2抑制劑降低SNS活性的作用可能繼發于腎應激的減少，從而抑制腎傳入交感神經的激活［45］。

3.8 預防心臟不良重塑 心臟不良重塑是評估心力衰竭嚴重程度的一項重要因素，包括心臟肥大、纖維化、炎癥和心肌細胞凋亡的發展。多項動物實驗和人體研究表明，SGLT2抑制劑對心臟重塑具有有益作用［46］。在一項隨機試驗中，T2DM患者和有冠心病史患者分別使用恩格列凈與安慰劑治療動脈疾病6個月，與安慰劑組相比，使用恩格列凈組的左心室質量指數的主要結果（通過心臟磁共振成像評估）顯著降低［47］。盡管這些數據并未提供有關確切作用機制的見解，但它們確實提示即使短期使用SGLT2抑制劑治療也可以促進心臟逆向重塑。動物實驗顯示，通過抑制SGLT2可能影響哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路（雷帕霉素通路是心臟肥厚的一個主要通路）［47］。通過抑制SGLT2預防心臟不良重塑也與纖維化減少相關［37］，一部分可能是由SGLT2抑制劑的抗炎作用介導的。因此，SGLT2抑制劑可能逆轉心力衰竭時的心臟重構，從而降低左室壁張力、改善心功能。

3.9 預防缺血/再灌注損傷 缺血/再灌注損傷可促進心肌細胞凋亡和心力衰竭。最近的實驗證據表明，SGLT2抑制劑在糖尿病和非糖尿病大鼠中均對缺血/再灌注損傷的心臟具有保護作用［48］。這種有益作用與鈣調蛋白激酶Ⅱ活性的降低有關，可改善肌漿網Ca2+含量，增加心肌收縮力。然而，這種影響是否會發生在人類身上還不清楚。

3.10 減少心外膜脂肪量 心外膜脂肪組織高密度與心血管事件風險增加相關［49］。心外膜脂肪組織可以產生許多生物活性分子，這些分子會對心臟功能產生負面影響，并導致冠心病。此外，SGLT2抑制劑可以減少血管周圍脂肪組織的積聚和炎癥，從而最大限度地減少瘦素的分泌及其對心臟的旁分泌作用，從而減少心臟纖維化［50］。在糖尿病合并冠心病的患者中，SGLT2抑制劑可以減少心外膜脂肪組織質量，降低腫瘤壞死因子α和纖溶酶原激活物抑制劑1等生物活性分子的水平［51］。這可能有助于減少衰竭心臟的不良重塑。

3.11 降低氧化應激 在心力衰竭患者和心力衰竭動物模型中，過多的心肌線粒體活性氧（ROS）產生是導致心臟收縮功能障礙的一個重要因素［52］。在心力衰竭的發展過程中，氧化應激的增加可導致線粒體功能障礙。ROS產生的增加可能是由于刺激導致線粒體呼吸作用產生三磷酸腺苷和電子傳輸鏈活性的增加。在糖尿病小鼠中，加強血糖控制并抑制SGLT2可以減少心肌細胞糖代謝產物和心臟纖維化［52］。在冠狀動脈內皮細胞中，抑制SGLT2也能減少ROS的產生［53］。SGLT2抑制劑如何降低ROS的產生尚不清楚，盡管這可能是繼發于對炎癥過程的有利作用，心臟線粒體氧化代謝，或降低心臟糖毒性（可促進ROS產生）的潛在作用。此外，尚缺乏關于SGLT2抑制劑降低T2DM患者ROS產生的數據。

3.12 改善血管功能 血管平滑肌和內皮功能障礙是心力衰竭的病理生理學基礎［54］，導致了心力衰竭患者發病率和死亡率增加。SGLT2抑制劑通過抑制內皮細胞激活、誘導直接血管舒張、減輕內皮細胞功能障礙以及與早期動脈粥樣硬化相關的分子變化改善血管功能［55］，從而降低動脈壁僵硬和血管阻力。SGLT2抑制缺氧的有益作用可能存在多種機制，包括抑制炎癥途徑和改善線粒體功能［55］。也有研究提出SGLT2抑制劑通過激活蛋白激酶G和電壓門控鉀通道來誘導血管擴張［56］。SGLT2抑制劑對血管的直接作用與其利鈉作用相結合，可能有助于SGLT2抑制劑產生理想的血流動力學效應。

綜上所述，SGLT2抑制劑通過多種途徑、多種機制的綜合作用發揮心血管保護功能，具有非常廣闊的應用前景。SGLT2抑制劑可降低T2DM患者發生心力衰竭和HFH的風險，并降低有或無T2DM患者的心血管死亡率和HFH。在臨床應用中出現了一些不良事件，這些不良事件與使用某些SGLT2抑制劑有關，但低血糖、下肢截肢和骨折的發生率在兩組之間沒有差異［57］。但也有研究表明，SGLT2抑制劑坎格列凈可增加骨折風險［58］。因此，針對潛在的不良反應，臨床上選擇此類藥物時應遵循個體化合理用藥原則，對于特殊人群如骨質疏松、使用利尿劑、低血壓、腎功能不全的患者，應謹慎使用。

4 小結和展望

由于SGLT2抑制劑進入臨床的時間較短，且缺乏不同類型心力衰竭患者的療效和安全性、耐受性的研究，因此2021年歐洲心臟病學會心力衰竭指南并未將SGLT2抑制劑作為HFmrEF患者的指導用藥。在有危險因素的心力衰竭患者的一級預防方面，SGLT2抑制劑被推薦用于心血管疾病高危糖尿病患者或心血管疾病患者，以防止HFH。因此需要開展更多的SGLT2抑制劑治療HFmrEF臨床效果的研究，不僅為其臨床應用提供依據，并且有助于進一步擴大此類新型心、腎保護藥物的臨床意義。

作者貢獻：安東負責文獻/資料收集、整理、分析，撰寫論文；李樹仁進行文章的構思與設計，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理；羅飛、郝瀟進行結果分析與解釋；郝瀟進行論文的修訂。

本文無利益沖突。