5歲以下甲型流感患兒住院的危險因素研究

劉洋，王愛斌，劉玉環，苗敏，龐琳*

流行性感冒（以下簡稱流感）是一種嚴重危害公眾健康的急性呼吸道傳染病，季節性流感可造成全球5%～10%的人群患病，300萬～500萬例患者住院和29萬～65萬例患者死亡［1］。2009年以來季節性流感以甲型（AH1N1pdm09、AH3N2）流感病毒及乙型（Yamagata系和Victoria系）流感病毒為主要流行株。甲型流感病毒抗原變異性高，危害大，易引起世界范圍內流感的爆發和流行［2］。據統計，每年流感流行季節兒童的感染率為20%～30%［3］，在某些高流行季節最高可達50%左右［4-5］。嬰幼兒作為重癥流感的高危人群住院負擔較重［6］，一方面由于大多數嬰幼兒的免疫功能尚不完善，更容易受到外界環境的影響誘發感染；另一方面兒童發生流感后更容易合并呼吸系統、心血管系統及神經系統等多系統疾病甚至死亡［1］，因此倍受社會重視。以上特點均增加了醫生對甲型流感患兒的診斷及治療難度，尤其是門（急）診醫師需要在較短時間內做出恰當的診治更加困難。本研究期望通過回顧分析感染急診收治的5歲以下甲型流感患兒的臨床資料，統計分析5歲以下甲型流感患兒住院的危險因素，更好指導臨床工作。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年12月至2019年2月北京地壇醫院感染急診收治的1 450例5歲以下甲型流感患兒作為研究對象（其中有155例患兒住院治療，其余1 295例未住院治療）。本研究經首都醫科大學附屬北京地壇醫院倫理委員會批準〔（倫）審編號2020-039-02〕，患兒家屬均簽署知情同意書。

納入標準：甲型流感診斷標準符合中華人民共和國衛生健康委頒布的《流行性感冒診療方案（2020年版）》［7］流感診斷標準：有流行病學史，符合流感的臨床表現，同時伴有甲型流感病毒核酸檢測陽性（由經培訓的護士采集鼻咽拭子，立即送至感染科實驗室；采用中山達安核酸檢測試劑盒進行甲型流感病毒核酸的檢測）。排除標準：不滿足以上甲型流感診斷標準的其他病毒感染的患兒，以及家屬拒絕或臨床資料不完整的患兒。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 收集納入患兒的年齡、性別、合并慢性基礎疾病的情況、發病至首次就診時間、發病至抗病毒治療時間、是否住院治療以及相關的臨床特征等。

1.2.2 指標定義及標準 慢性基礎疾?。郝院粑到y疾?。òㄏ⑿难芟到y疾?。▎渭兏哐獕撼猓?、腎病、肝病、血液系統疾病、神經系統及神經肌肉疾病、代謝及內分泌系統疾病及免疫功能抑制〔包括應用免疫抑制劑或人類免疫缺陷病毒（HIV）感染等致免疫功能低下〕等［7］。發病至首次就診時間：出現流感癥狀后至首次到醫療機構就診的時間，分為≤48 h和＞48 h；發病至抗病毒治療時間：出現流感樣癥狀后至首次進行抗病毒藥物治療的時間，分為≤48 h和＞48 h。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。用Kolmogorov Smirnov法對計量資料進行正態性檢驗，非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗、校正χ2檢驗或Fisher's確切概率法。5歲以下甲型流感患兒住院的影響因素采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共納入5歲以下甲型流感患兒1 450例（占同期18歲以下甲型流感病例的73.0%），中位年齡為2.5（1.1，3.9）歲，男819例（56.5%），女595例（43.5%）；38例（2.6%）患兒合并慢性基礎疾病，其中住院治療患兒中有24例（15.5%）患兒存在1種或1種以上的慢性基礎疾病，而最常見的基礎疾病類型為呼吸系統疾?。?2.1%）和神經系統疾?。?6.3%）；1 450例患兒中有99.1%的患兒使用了神經氨酸酶抑制劑類藥物進行抗病毒治療；99.1%（1 437/1 450）的患兒有發熱表現，以中高熱為主；81.6%的患兒存在鼻塞/流涕/咽痛等可疑上呼吸道癥狀，僅12.0%的患兒存在咳嗽/咳痰癥狀，12.3%的患兒存在意識障礙/抽搐，15.5%的患兒存在嘔吐/腹瀉。

2.2 不同臨床特征的甲型流感兒童住院率比較 不同年齡、性別、合并基礎疾病情況、發病至首次就診時間、發病至抗病毒治療時間、鼻塞/流涕/咽痛/干咳、咳嗽/咳痰、意識障礙/抽搐患兒住院率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同發熱程度、嘔吐/腹瀉患兒住院率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 不同臨床特征的甲型流感兒童住院率比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of hospitalization rates in children under five years old with influenza A virus infection by clinical characteristics

2.3 5歲以下甲型流感患兒住院危險因素的多因素Logistic回歸分析 以5歲以下甲型流感患兒是否住院為因變量（賦值：否=0，是=1），以上述單因素分析中有統計學意義的年齡（賦值：4～＜5歲=0，3～＜4歲=1，2～＜3 歲 =1，1～＜2 歲 =1，6～＜12 月齡 =1，＜6 月齡=1）、性別（賦值：女=0，男=1）、合并慢性基礎疾?。ㄙx值：否=0，是=1）、發病至首次就診時間＞48 h（賦值：否=0，是=1）、發病至首次抗病毒治療時間＞48 h（賦值：否=0，是=1）、存在鼻塞/流涕/咽痛/干咳（賦值：否=0，是=1），存在咳嗽/咳痰（賦值：否=0，是=1）、存在意識障礙/抽搐（賦值：否=0，是=1）為自變量納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡＜6月齡〔OR=5.808，95%CI（2.650，12.730）、P＜0.001〕、男童〔OR=1.673，95%CI（1.098，2.549）、P＜0.05〕、合并慢性基礎疾病〔OR=17.999，95%CI（7.882，41.103），P＜0.001〕、發病至抗病毒治療時間 ＞48 h〔OR=19.835，95%CI（9.043，43.502），P＜0.001〕、存在咳嗽/咳痰〔OR=7.174，95%CI（4.222，12.191），P＜0.001〕、存在意識障礙/抽搐〔OR=10.044，95%CI（6.142，16.425），P＜0.001〕、存在 鼻塞 /流涕/咽痛/干咳〔OR=1.675，95%CI（1.006，2.788）、P＜0.05〕、發病至首次就診時間 ＞48 h〔OR=4.663，95%CI（1.712，12.704），P＜0.001〕均為5歲以下甲型流感患兒住院的獨立危險因素，見表2。

表2 5歲以下甲型流感患兒住院危險因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors for influenza A variant virus-related hospitalization in children under 5 years old

3 討論

兒童流感相關的住院治療給家庭和社會帶來了沉重的負擔［8-11］。盡管世界衛生組織和中國疾病預防控制中心均建議對流感高危人群定期接種流感疫苗，但目前國內外流感疫苗的覆蓋率仍較低，尤其是5歲以下的兒童［12］。據統計，全世界5歲以下甲型流感兒童每年的住院人數約為1 500萬［13］，是甲型流感患兒住院的高危人群，應作為流感防控的重點。為進一步降低5歲以下甲型流感患兒的住院率，早期發現高?；純?，減少重癥、危重癥流感的發生風險，本文對其住院的危險因素進行了系統的分析。

本研究結果顯示，5歲以下甲型流感患兒的住院率為10.7%，＜6月齡年齡組患兒的住院率最高（18.2%），并且與4～5歲年齡組患兒相比，其住院的風險可增加5倍，這一結果與國內外多項研究結果一致［14-18］。進一步分析原因，考慮可能與低齡患兒呼吸系統發育不完善有關，如支氣管壁薄缺乏彈力組織、纖毛清除功能差等，導致低齡患兒患流感后更容易并發肺炎以及繼發細菌感染，進而增加了其住院風險；另外，亦可能與6月齡以下嬰兒尚未獲得流感疫苗的接種許可相關。2017年西班牙醫務工作者系統分析了6月齡以下流感患兒住院的流行病學特征，結果顯示，增加其家庭成員的疫苗接種率可有效降低6月齡以下患兒流感的住院率［19］；我國蘇州地區的一項研究亦支持這一要點［14］。性別或許對兒童感染流感病毒存在一定程度的影響，并且現有的研究顯示，男童的患病率及住院率比女童更高，且差異有統計學意義［17］。本研究表明，男童的住院風險是女童的1.6倍。相關研究推測這可能與女性對病毒感染有更好的免疫力相關［20］，但性別因素對兒童感染流感病毒的影響機制尚不清楚。

合并慢性基礎疾病的患兒更易感染流感病毒，且其因流感住院的風險更高。2020年挪威兩個流感季節針對18歲以下兒童流感住院情況的統計［17］和澳大利亞的一項針對流感合并慢性肺部疾病兒童為期10年的隊列研究［21］均指出，既往存在基礎疾病的患兒住院的風險更高。本研究亦顯示，存在1種或1種以上基礎疾病的流感患兒住院的風險約是無基礎疾病患兒的18倍，提示基礎疾病是兒童流感住院的重要危險因素，需對此類患兒引以重視。

延遲就診無疑會增加兒童流感的住院風險，本研究結果顯示：48 h內就診的確在一定程度上可以降低住院率，且差異有統計學意義，但進一步多因素分析的結果卻顯示，發病至首次就診時間＞48 h的患兒住院風險反而更高，考慮與流感并發神經系統癥狀的患兒早期就診率較高有關，故這一因素對流感兒童住院的影響仍有待進一步的控制混雜因素，深入研究。神經氨酸酶抑制劑是治療甲型流感最常用的藥物，其通過抑制病毒的神經氨酸酶活性，阻止病毒顆粒釋放，切斷病毒擴散鏈而發揮抗病毒的作用。且既往研究表明，發生流感樣癥狀后48 h內開啟抗病毒藥物治療能有效降低兒童流感相關并發癥及死亡的發生風險［22］，本研究顯示，48 h內開啟抗病毒藥物治療可顯著降低患兒的住院風險，進而減少危重癥流感的發生，提示早期開始抗病毒藥物治療的重要性。

發熱、上呼吸道感染作為兒童流感最為常見的臨床表現，在研究中并無顯著的特異性，上述癥狀在住院與未住院患兒間無統計學差異。但是存在咳嗽/咳痰，抽搐/意識障礙的患兒住院率卻明顯升高，文中具有相應癥狀的患兒均已完善影像學檢查，90%以上咳嗽/咳痰患兒診斷為肺炎，這一結果與2018年尤卡坦州的一項類似研究一致［23］，即下呼吸道癥狀是流感患者需要住院治療的有力預測指標；同時亦與英國基層醫療的一項隊列研究結果相同，即并發下呼吸道疾病或神經系統疾病的流感患兒住院的風險更高［24］，提示臨床癥狀在一定程度上可以預測流感患兒的住院風險，出現下呼吸道癥狀及神經系統癥狀的流感患兒應及時就診、住院治療，以避免延誤病情、增加重癥流感的發生風險。

綜上，5歲以下兒童是甲型流感病毒感染的高危人群，男童、年齡＜6月齡及合并慢性基礎疾病是其住院的危險因素，存在咳嗽/咳痰、抽搐/意識障礙的患兒住院風險更高，早期使用抗病毒藥物治療可降低其住院風險。加強流感疫苗的接種仍是降低流感發生率及住院率的重要舉措，2020—2021年兒童流感預防和控制的建議中指出：6月齡開始實施流感疫苗的接種，增加家庭成員流感疫苗的接種率，可有效降低兒童流感的患病率［13］，進而降低兒童流感的住院率，提高群體的免疫力。

本文尚存在以下幾個方面的局限性，第一，未對兒童的基礎疾病及最終診斷進行更為詳細的分析；第二，各變量分組組間的混雜因素難以控制，所以可能導致多因素分析的結果存在一定偏倚；第三，未對就診兒童的體質指數、疫苗接種情況及流感亞型進行分析，這些因素也可能是其重要的影響因素，故今后尚需更為全面的研究。

作者貢獻：劉洋、王愛斌負責論文的構思與設計、統計學處理、結果的分析與解釋以及論文的最終撰寫；劉玉環、苗敏負責數據的收集及整理，龐琳負責文章的質量控制與審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。