不同藥物關節內注射治療膝骨關節炎療效的網狀Meta分析

王煜東，汪利合，孫明帥，李藝鳴，高瑞永

(河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000)

膝骨關節炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種嚴重影響患者生活質量的關節退行性疾病。隨著人口老齡化的不斷加劇，我國KOA的發病率有逐漸上升的趨勢[1]。目前KOA的非手術療法包括口服藥物、物理治療、中醫藥治療及關節內注射藥物等[2]，其中關節內注射藥物治療可使藥物直接進入病變關節，藥效發揮較快，不良反應比口服藥物少。用于關節內注射治療KOA的藥物較多，常用的藥物有糖皮質激素(glucocorticoid，GC)[3]、非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID)、臭氧(ozone，O3)、玻璃酸鈉(sodium hyaluronate，SH)[4]、富血小板血漿(platelet rich plasma，PRP)、間充質干細胞(mesenchymal stem cell，MSC)[5]及中藥注射液[6]等。因此，評價不同藥物關節內注射治療KOA的療效，對于規范KOA的關節內注射治療具有重要意義。為此，本研究采用網狀Meta分析探討了不同藥物關節內注射治療KOA的療效，現總結報告如下。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索應用計算機檢索中國知網、萬方數據庫、維普網、PubMed、Cochrane Library，搜集關于關節內注射治療KOA的隨機對照試驗文獻，檢索時間范圍均為2016年1月至2021年1月。中文檢索詞包括膝骨關節炎、膝關節炎、膝關節骨性關節炎、膝骨關節病、注射、關節穿刺、激素、倍他米松、曲安奈德、臭氧、玻璃酸鈉、透明質酸、干細胞、富血小板血漿、酮咯酸氨丁三醇，英文檢索詞包括knee osteoarthritis、intra-articular、glucocorticoid、hyaluronic、ozone、stem cells、mesenchymal stem cells、platelet-rich plasma。

1.2 文獻篩選先將檢索到的文獻導入Endnote X7軟件，刪除重復文獻，再通過閱讀題名和摘要排除不符合要求的文獻，最后通過閱讀剩余文獻全文，確定最終入選文獻。由2位研究者分別依據上述步驟進行文獻篩選，出現分歧時，請第3位研究者共同判斷。

1.2.1文獻納入標準 ①研究類型為隨機對照試驗；②研究對象為KOA患者，且文中有明確的診斷標準；③試驗組和對照組的干預措施均為關節內注射；④結局指標包括治療有效率、膝關節疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分、西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數(Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index，WOMAC)評分[7]中的1種。

1.2.2文獻排除標準 ①非中、英文文獻；②干預措施包括除關節內注射以外的其他方法者；③無法獲取全文的文獻；④研究數據不完整的文獻。

1.3 數據提取和納入研究的偏倚風險評價由2位研究者分別對納入的研究進行數據提取和偏倚風險評價，出現分歧時，請第3位研究者共同判斷。多臂試驗需拆分成所有可能組合的兩臂試驗。偏倚風險評價采用Cochrane偏倚風險評價工具。

1.4 數據統計采用ADDIS1.16.6軟件進行網狀Meta分析。治療有效率以OR作為效應指標，膝關節疼痛VAS評分和WOMAC評分均以MD作為效應指標。膝關節疼痛VAS評分和WOMAC評分均將數據轉化為治療前后的變化量進行比較，均數和標準差參照Cochrane handbook for systematic reviews of interventions(V5.1.0)中的方法[8]進行計算。采用Node Split Model進行非一致性檢驗，若差異無統計學意義(P>0.05)，采用一致性模型進行網狀Meta分析；反之則采用非一致性模型進行分析，并分析其非一致性來源；潛在的標尺縮減因子(potential scale reduced factor，PSRF)接近或等于1說明收斂性好，一致性模型分析的結論可信度高[9]。按照每個干預措施成為最佳干預措施的概率(Rank1概率)進行療效排序。以Stata14軟件繪制網狀關系圖和比較-校正漏斗圖。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果共檢索到3123篇文獻，經過逐層篩選，最終納入40篇文獻[10-49]，其中中文文獻36篇、英文文獻4篇(圖1)。

1)3123篇文獻分別來源于萬方數據庫(n=788)、中國知網(n=891)、維普網(n=730)、PubMed(n=237)、Cochrane Library(n=477)。

2.2 納入研究的基本特征納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

續表1

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果納入研究的偏倚風險評價結果見圖2。

2.4 證據網絡和非一致性檢驗結果治療有效率、膝關節疼痛VAS評分及WOMAC評分的證據網絡見圖3。非一致性檢驗結果顯示，此次納入研究的直接比較和間接比較的一致性均較好，故采用一致性模型進行分析。PSRF值接近1，提示網狀Meta分析結果穩定。

2.5 網狀Meta分析結果

2.5.1治療有效率 22項研究報告了治療有效率，涉及9種關節內注射藥物或藥物組合。在治療有效率方面，關節內注射SH、SH+GC、酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine，KT)+SH、MSC+PRP、O3、O3+SH、PRP、PRP+SH的效果均優于GC，SH+GC、KT+SH、O3+SH、PRP、PRP+SH的效果均優于SH，SH+GC、KT+SH、O3+SH、PRP、PRP+SH的效果均優于O3；其余干預措施兩兩比較，差異均無統計學意義(表2)；療效排序為PRP+SH(Rank1概率=0.38)>O3+SH(Rank1概率=0.34)>SH+GC(Rank1概率=0.18)>MSC+PRP(Rank1概率=0.05)>KT+SH(Rank1概率=0.03)>PRP(Rank1概率=0.02)>SH(Rank1概率=0.00)=O3(Rank1概率=0.00)=GC(Rank1概率=0.00)。

2.5.2膝關節疼痛VAS評分 29項研究報告了膝關節疼痛VAS評分，涉及10種關節內注射藥物或藥物組合。在改善膝關節疼痛VAS評分方面，關節內注射SH+GC、KT+SH、O3、O3+SH、PRP、PRP+SH的效果均優于SH，O3+SH的效果優于PRP；其余干預措施兩兩比較，差異均無統計學意義(表3)；療效排序為PRP+SH(Rank1概率=0.43)>O3+SH(Rank1概率=0.25)>O3(Rank1概率=0.12)>KT+SH(Rank1概率=0.07)>MSC(Rank1概率=0.06)>MSC+PRP(Rank1概率=0.04)>SH+GC(Rank1概率=0.02)>GC(Rank1概率=0.01)>PRP(Rank1概率=0.00)=SH(Rank1概率=0.00)。

2.5.3WOMAC評分 16項研究報告了WOMAC評分，涉及9種關節內注射藥物或藥物組合。在改善WOMAC評分方面，關節內注射PRP、PRP+SH的效果均優于GC，PRP+SH的效果優于SH；其余干預措施兩兩比較，差異均無統計學意義(表4)；療效排序為PRP+SH(Rank1概率=0.42)>O3+SH(Rank1概率=0.20)>MSC+PRP(Rank1概率=0.18)>MSC(Rank1概率=0.12)>KT+SH(Rank1概率=0.04)>生理鹽水(Rank1概率=0.03)>PRP(Rank1概率=0.00)=SH(Rank1概率=0.00)=GC(Rank1概率=0.00)。

圖2 納入研究的偏倚風險評價結果

圖3 不同干預措施的網狀關系圖

表2 治療有效率的網狀Meta分析結果

治療措施下單元格內的數據代表對應列和對應行治療措施有效率比較的OR(95%CI)，95%CI不包含1表明差異有統計學意義、95%CI包含1表明差異無統計學意義；OR>1表明列治療措施的療效優于行治療措施、OR<1表明列治療措施的療效劣于行治療措施。

表3 膝關節疼痛視覺模擬量表評分的網狀Meta分析結果

治療措施下單元格內的數據代表對應列和對應行治療措施膝關節疼痛視覺模擬量表評分比較的MD(95%CI)，95%CI不包含0表明差異有統計學意義、95%CI包含0表明差異無統計學意義；MD>0表明列治療措施的療效優于行治療措施、MD<0表明列治療措施的療效劣于行治療措施。

表4 西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數評分的網狀Meta分析結果

治療措施下單元格內的數據代表對應列和對應行治療措施西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數評分比較的MD(95%CI)，95%CI不包含0表明差異有統計學意義、95%CI包含0表明差異無統計學意義；MD>0表明列治療措施的療效優于行治療措施、MD<0表明列治療措施的療效劣于行治療措施。

2.6 發表偏倚分析結果基于治療有效率的比較-校正漏斗圖中，各研究點分布對稱，均在三角形之內[圖4(1)]；基于膝關節疼痛VAS評分和WOMAC評分的比較-漏斗圖中，各研究點分布對稱，但均有部分點在三角形外[圖4(2)、圖4(3)]，但相關研究在方法學方面均不存在嚴重缺陷。

3 討 論

KOA是一種多因素導致的全關節疾病，病因尚不明確，其發生多與年齡、肥胖、炎癥、創傷及遺傳等因素有關[50]。KOA的病理改變主要為關節軟骨破壞、軟骨下骨硬化或囊性變、關節邊緣骨質增生、滑膜病變、關節囊攣縮、肌肉萎軟無力等。關節內注射藥物是臨床常用的KOA治療方案，可有效緩解疼痛、改善關節功能，但該方法屬于侵入性治療，可能會增加感染的風險，必須嚴格按照規范操作[51]。GC、NSAID、O3、SH、PRP、MSC及中藥注射液等常用的關節內注射藥物各有不同的療效及特色，為KOA的非手術治療提供了多種選擇。

本研究納入了40項研究，其中4項研究質量較高，其余研究總體質量偏低；不同研究之間的基線資料不一致，但同一研究基線資料均具有可比性。在發表偏倚分析中，膝關節疼痛VAS評分和WOMAC評分的漏斗圖提示可能存在發表偏倚。經過分析，其原因包括2個方面：①部分研究的樣本量較小;②不同研究之間的基線資料、干預周期、隨訪時間并不一致。非一致性檢驗的P值均大于0.05，且PSRF接近1。由此可見，網狀Meta分析的結果穩定可靠。

本研究的局限性包括：①納入的多數研究均未在分配隱藏、樣本量計算及盲法方面做出詳細描述；②本研究納入的40項隨機對照試驗涉及11種關節內注射藥物或藥物組合，但由于納入和排除標準的限制，本研究尚不能涵蓋所有的關節內注射用藥；③本次研究在統計藥物種類時將不同糖皮質激素類藥物注射視為同一類藥物，將不同來源的MSC視為同一類藥物，未考慮其中可能存在的療效差異；④本研究納入的關節內注射藥物治療方案在穿刺點、注射劑量、PRP制備過程、療程等方面均存在差異，隨訪時間也不完全一致。

圖4 比較-校正漏斗圖

現有的證據表明，采用關節內注射治療KOA時應優先選擇聯合用藥，其中SH聯合PRP或O3療效較好。今后開展關節內注射治療KOA的臨床研究時，應針對現有研究存在的問題進行改進，嚴格按照循證醫學規范開展試驗，提高研究結果的可信度。