不同劑量托伐普坦治療腎病綜合征伴利尿劑抵抗患者的有效性與安全性

曾芳，徐旺，許仁聰，劉德慧

贛州市人民醫(yī)院，江西 贛州 341000

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)體重增加、水腫、蛋白尿等癥狀，隨著病程延長(zhǎng)，患者白蛋白大量丟失可能會(huì)加重水腫程度，誘發(fā)肺水腫、心力衰竭等并發(fā)癥，威脅患者生命安全［1］。目前，臨床多采用利尿劑、輸注白蛋白來(lái)治療NS 患者，但部分患者會(huì)并發(fā)利尿劑抵抗，無(wú)法有效減輕患者的水腫癥狀，影響患者預(yù)后［2］。近年來(lái)，臨床針對(duì)利尿劑抵抗的研究多集中在超濾替代治療方面，但超濾時(shí)可能會(huì)進(jìn)一步損傷患者腎功能，增加低血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，效果不理想。托伐普坦能拮抗血管加壓素（AVP）V2 受體，利尿效果較強(qiáng)［3］。但目前有關(guān)NS 伴利尿劑抵抗患者應(yīng)用托伐普坦治療的報(bào)道不多，且不同劑量的托伐普坦治療該疾病的療效有待進(jìn)一步探究。為此，本研究應(yīng)用不同劑量的托伐普坦治療NS 伴利尿劑抵抗患者，探究其有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年1 月至2020 年12 月于贛州市人民醫(yī)院就診的74 例NS 伴利尿劑抵抗患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各37 例。對(duì)照組男20 例，女17 例；年齡范圍43～84 歲，年齡（65.58±6.53）歲；病程范圍7 個(gè)月～6 年，病程（3.25±0.35）年。觀察組男21 例，女16 例；年齡范圍44～84 歲，年齡（65.35±6.48）歲；病程范圍8 個(gè)月～6 年，病程（3.27±0.36）年。比較兩組一般資料（P＞0.05），有可比性。本研究已向患者及家屬交代試驗(yàn)?zāi)康募疤娲桨福颊呒凹覍僖阎橥狻?/p>

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NS 診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，有腹水或下肢水腫癥狀；②有利尿劑抵抗癥狀；③近期未使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①低血壓者；②高鈉血癥者；③尿路梗阻者；④合并血栓栓塞或有既往病史者；⑤血肌酐＞221 μmmol/L者；⑥肝功能異常者；⑦合并嚴(yán)重心腦血管疾病者；⑧機(jī)械通氣者。

1.3 方法

所有患者均采取限鹽限水、降壓降脂、袢利尿藥等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組采用中大劑量托伐普坦（浙江大冢制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110115，規(guī)格：15 mg）治療，口服30 mg/次，1 次/d。觀察組采用低劑量托伐普坦治療，口服15 mg/次，1 次/d。均治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）療效，參考相關(guān)診療指南［5］評(píng)估患者治療7 d 的療效。顯效：腎功能穩(wěn)定，凈出量＞1 000 mL/d；有效：腎功能穩(wěn)定，凈出量500～1 000 mL/d；無(wú)效：病癥無(wú)改善甚至加重，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）相關(guān)指標(biāo)，用藥后比較兩組的尿量、體重、血鈉、尿鈉排泄量、血鉀、尿鉀排泄量、血纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）、血D-二聚體（D-D）、血肌酐及尿素氮等指標(biāo)。①抽取患者空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min，離心半徑10 cm，分離血清，采用微量法檢測(cè)血鈉、血鉀水平，試劑盒購(gòu)自上海尚寶生物科技有限公司；用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)FDP、D-D、血肌酐、尿素氮水平，試劑盒購(gòu)自基蛋生物科技股份有限公司。②收集患者24 h 的尿液，采用尿液分析儀（南京貝登醫(yī)療股份有限公司，OPM-151）檢查患者的尿鈉、尿鉀排泄量。（3）不良反應(yīng)，比較兩組低血壓、轉(zhuǎn)氨酶水平升高（＞3 倍）、膽紅素水平升高（＞2倍）、高鈉血癥等發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，以例（%）表示計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)；采用表示計(jì)量資料，組間以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

兩組治療有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較［例（%）］

2.2 兩組用藥后相關(guān)指標(biāo)比較

兩組用藥后尿量、體重、尿鈉排泄量、血鉀、尿鉀排泄量、FDP、D-D、血肌酐、尿素氮水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組血鈉高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組用藥后相關(guān)指標(biāo)比較（）

表2 兩組用藥后相關(guān)指標(biāo)比較（）

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

兩組低血壓、轉(zhuǎn)氨酶水平升高、膽紅素水平升高發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組高鈉血癥發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較［例（%）］

3 討論

目前，NS 的病因尚未明確，遺傳、病毒感染、藥物、免疫因素等均可能導(dǎo)致NS 的發(fā)生，危害患者健康。臨床多采用白蛋白、利尿劑等治療NS，以便減少尿蛋白，減輕患者病癥，但部分患者因長(zhǎng)期使用利尿劑、腎臟低灌注、遠(yuǎn)端腎小管和集合管重吸收能力增強(qiáng)等影響而出現(xiàn)利尿劑抵抗癥狀［6-7］。NS 患者并發(fā)利尿劑抵抗會(huì)加重患者病情，增加其病死率，需及早進(jìn)行干預(yù)。近年來(lái)，新型利尿劑托伐普坦因拮抗AVP 促進(jìn)自由水排出的作用已成為利尿劑抵抗治療的主要藥物，已被廣泛用于合并低鈉血癥的肝硬化腹水、心力衰竭水腫等疾病中，效果顯著［8-9］。由此推測(cè)，該藥對(duì)NS 伴利尿劑抵抗患者有較好的療效。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療有效率、用藥后尿量、體重、尿鈉排泄量、血鉀、尿鉀排泄量、FDP、D-D、血肌酐、尿素氮水平及低血壓、轉(zhuǎn)氨酶水平升高、膽紅素水平升高比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組血鈉高于對(duì)照組，高鈉血癥發(fā)生率低于對(duì)照組，說(shuō)明不同劑量的托伐普坦治療NS 伴利尿劑抵抗患者的利尿效果相當(dāng)，但低劑量托伐普坦能預(yù)防高鈉血癥，安全性較高。分析原因在于，AVP 與腎臟集合管上的V2 受體結(jié)合后能促使水通道蛋白2 合成，并插入腎臟集合管細(xì)胞，使機(jī)體的水通道開(kāi)放，促進(jìn)自由水的重吸收，起到抗利尿效果［10］。而托伐普坦與V2 受體的親和力較高，可抑制AVP結(jié)合V2 受體，拮抗AVP 作用，發(fā)揮利尿效果，減輕患者的體重［11-12］。但本研究?jī)山M患者應(yīng)用不同劑量的托伐普坦后效果相當(dāng)，這可能是因?yàn)橥蟹テ仗古c袢利尿藥相互作用可發(fā)揮協(xié)同作用，隨著腎集合管自由水排出的增多及患者血鈉回升，髓袢恢復(fù)了對(duì)常規(guī)袢利尿藥利尿排鈉的敏感性，有利于維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定［13］。此外，托伐普坦還可以激活上皮鈉通道，升高血鈉濃度［14］。

綜上所述，不同劑量的托伐普坦治療NS 伴利尿劑抵抗患者的利尿效果相當(dāng)，但低劑量托伐普坦能減少高鈉血癥不良反應(yīng)，安全性較高，值得推廣。