肺癌靶向藥物治療的不良反應與疾病緩解的關系

羅琴，汪雨珠，肖萌，周群，范家亮，鄒小凡

吉安市中心人民醫院，江西 吉安 343099

非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理類型，目前針對NSCLC 患者，主要采取以早期手術為主，放化療及靶向藥物等治療為輔的綜合治療。化療作為治療NSCLC 的重要方法，但其帶來的巨大毒副作用，會影響患者治療依從性［1］。近年來表皮生長因子（EGFR）已成為腫瘤研究的一個重要靶點，目前臨床上較為常用的表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）包括吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼等［2］。吉非替尼可通過與相關受體結合，對細胞內相關信號的傳導進行抑制，進而阻礙腫瘤細胞生長，且與化療相比毒副作用更小［3］。吉非替尼最為常見的不良反應為皮膚毒性反應，發生率高達79%～88%，隨著吉非替尼在臨床的不斷使用，吉非替尼的毒副作用日益被重視，對吉非替尼治療的不良反應及基本緩解間的關系進行研究，有利于為后續進一步調整用藥提供指導［4］。鑒于此，本研究將探討肺癌靶向藥物治療的不良反應與疾病緩解的關系。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年1 月至2021 年12 月于吉安市中心人民醫院治療的126 例NSCLC 患者。本研究獲吉安市中心人民醫院醫學倫理委員會批準。患者中男性61 例，女性65 例；年齡范圍58～83 歲，年齡（73.14±2.09）歲。

1.2 納排標準

（1）納入標準：①患者簽署知情同意書；②NSCLC患者均經細胞學或病理學檢查證實；③至少存在一個可測量病灶。（2）排除標準：①無法耐受吉非替尼治療者；②KPS 評分＜60 分者；③精神行為異常，依從性較低者；④由于各種原因停藥或未按正規劑量服藥者；⑤合并其他惡性腫瘤者。

1.3 方法

126 例NSCLC 患者均采用吉非替尼片（上海創諾制藥有限公司，國藥準字H20203359，規格：0.25 g）口服治療，250 mg/次，1 次/d。患者均持續采用吉非替尼治療直至疾病進展或出現不能耐受的毒性反應，均治療2 個月后評估療效。

1.4 觀察指標

觀察臨床療效及皮膚毒性反應發生情況。

臨床療效：所有患者在治療前、治療2 個月后進行胸部CT 檢查，按RECIST 實體瘤療效評估標準評價療效，其中病灶消失且維持≥4 周為完全緩解（CR）；病灶體積縮小≥30%且維持≥4 周為部分緩解（PR）；病灶體積縮小＜30%或增加＜20%為穩定（SD）；病灶體積增加≥20%，或出現新病灶為進展（PD），疾病控制率（DCR）依據CR、PR、SD 病例計算，客觀緩解率（ORR）依據CR、PR 計算。

皮膚毒性反應依據國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統（NCI-CTCAE 4.0）評估皮膚毒性反應嚴重程度。Ⅰ度：皮疹以無癥狀性散發性斑點、皮疹或紅斑為表現，不影響日常生活；Ⅱ度：皮疹表現為散發性丘疹膿皰性反應，存在觸痛或輕度瘙癢，不影響日常生活；Ⅲ度：皮疹表現為全身癥狀的斑點或皰狀丘疹，存在觸痛或嚴重瘙癢，有繼發感染的可能，對日常生活影響輕微；Ⅳ度：皮疹表現為剝脫性皮炎或潰瘍。

1.5 統計學方法

采用SPSS22.0 軟件分析數據，計數資料以例（%）表示，用χ2檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

126 例NSCLC患者中，CR患者0例，PR患者29例，SD患者71例，PD患者26例，DCR為79.37%（100/126），ORR 為23.02%（29/126）。

2.2 皮膚毒性反應

126 例NSCLC 患者中有101 例患者出現皮膚毒性反應，皮膚毒性反應發生率為80.16%（101/126），其中Ⅰ度55 例，Ⅱ度42 例，Ⅲ度4 例。

2.3 兩組的DCR、ORR 比較

依據患者是否出現皮膚毒性反應將其分為兩組，將出現皮膚毒性反應的101 例患者作為觀察組，將未出現不良反應的25 例患者作為對照組；觀察組患者的DCR、ORR 高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 NSCLC 126例中有無皮膚毒性反應者臨床療效和DCR、ORR的比較［例（%）］

2.4 不良反應不同嚴重程度患者DCR、ORR 比較

不良反應中Ⅱ度+Ⅲ度患者的DCR、ORR 高于Ⅰ度患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不良反應嚴重程度不同NSCLC患者DCR、ORR比較［例（%）］

3 討論

肺癌屬于常見的惡性腫瘤，80%的肺癌患者為NSCLC。NSCLC 具有快速分裂、增殖及早期擴散的生物學特點，多數NSCLC 患者在確診時已處于晚期，錯失手術治療機會，故NSCLC 患者的治療一直備受關注［5］。以鉑類藥物為基礎的聯合化療方案已被廣泛用于NSCLC 的治療，但患者的生存受益存在一定局限性。近年來以EGFR 為靶點的TKI 制劑受到了患者及臨床醫師的關注，其中吉非替尼作為首個EGFR-TKI 抑制劑，于2003 年被美國FDA 批準用于晚期NSCLC 患者的治療［6-7］。

吉非替尼能夠與EGFR 相關區域結合，阻斷相關分子信號通路傳導，實現抗腫瘤效果［8］。EGFR是原癌基因Cerb-1 表達產物，在多種惡性腫瘤中存在高表達或異常表達，特別是在NSCLC 患者中，EGFR 陽性率高達80%～85%［9］。吉非替尼屬于一種EGFR-TKI 抑制劑，可競爭性地結合于細胞表面Mg-ATP 結合位點上，阻斷其下游信號轉導通路，促進質保凋亡，抑制細胞周期，阻礙腫瘤的增殖及轉移［10］。由于EGFR 信號通路對人體皮膚發育及生理功能具有重要作用，故采用吉非替尼治療時會導致EGFR 信號通路異常，進而會誘發多種皮膚不良反應，包括皮膚瘙癢、痤瘡樣皮疹及色素沉著等［11］。皮膚毒性反應為吉非替尼治療過程中最為常見的不良反應，本次研究結果顯示，126 例NSCLC 患者中有101 例患者出現皮膚毒性反應，皮膚毒性反應發生率為80.16%（101/126），其中Ⅰ度55 例，Ⅱ度42 例，Ⅲ度4 例。提示NSCLC 患者采用吉非替尼治療皮膚毒性反應發生率較高，且以Ⅰ度、Ⅱ度皮膚毒性反應為主。目前臨床上針對吉非替尼的治療，多數研究報道主要針對單純藥物治療效果及單純不良反應方面的研究，關于吉非替尼治療的不良反應與疾病緩解間的關系尚無諸多研究報道［12］。本研究通過探討吉非替尼治療的不良反應與疾病緩解的關系，提示發生皮膚毒性反應的NSCLC 患者DCR、ORR 較高，且皮膚毒性反應越嚴重，吉非替尼的治療效果越明顯，可將吉非替尼引起的皮膚毒性反應作為預測其效果的指標。為評估吉非替尼治療NSCLC 的效果提供依據，并可及時調整治療方案。

綜上所述，NSCLC 患者采用吉非替尼治療誘發的皮膚毒性反應及嚴重程度與DCR、ORR 有關，出現皮膚毒性反應的患者DCR、ORR 較高，且皮膚毒性反應越嚴重，DCR、ORR 越高，可為臨床評估治療效果提供指導。