Leigh綜合征1例報告及基因分析

張 黔

天津市兒童醫(yī)院 300134

Leigh綜合征(Leigh syndrome，LS)屬于臨床上起病于嬰兒或兒童時期的疾病，臨床常表現(xiàn)為運動能力發(fā)育受阻，四肢無力，喂養(yǎng)困難，眼球運動障礙，進行性精神智能、運動能力倒退等，若不及時給予治療，會導(dǎo)致患兒出現(xiàn)呼吸功能異常、神經(jīng)受損等，進而嚴(yán)重威脅患兒的生命健康。通過分子遺傳學(xué)相關(guān)內(nèi)容可知，血液和組織中的相關(guān)線粒體DNA的位點出現(xiàn)突變可導(dǎo)致三磷酸腺苷(ATP)生成減少，進而影響機體細(xì)胞功能，致使神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)異常，促進LS的病情進展，國外1992年的一項研究中母系遺傳基因的研究發(fā)現(xiàn)mtDNA 8993T>G點突變是引起LS的原因之一，其常于兒童早期發(fā)病，死亡率較高，主要原因為線粒體上的DNA變異，有一項研究已經(jīng)證實其與復(fù)雜的I型突變有較為重要的關(guān)系[1-2]。本文就我院的1例由NDUFV1基因變異所導(dǎo)致的LS患兒進行總結(jié)，以期增強對于此病的認(rèn)識，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患兒男，6個月，因于快入睡時雙側(cè)眼瞼下垂1個月入院。患兒于1月齡時出現(xiàn)間斷腹瀉持續(xù)到3月齡，經(jīng)外院檢查過后采取腹瀉奶喂養(yǎng)后，近2個月無腹瀉現(xiàn)象，于3月齡時出現(xiàn)發(fā)作性異常，表現(xiàn)為全身抖動，類似打寒戰(zhàn)，同期意識清楚，無眼位、面色改變，持續(xù)1min后自行緩解，1～2次/d，發(fā)病時間多為患兒剛睡醒時，持續(xù)2個月，入院前1個月于快入睡時出現(xiàn)雙側(cè)眼瞼下垂，睡眠后雙眼瞼下垂可緩解，起初疾病程度較輕，入院前10d雙眼臉下垂程度加重，眼球運動自如，而患兒自發(fā)病以來精神狀態(tài)、反應(yīng)能力、進食水、尿便等情況尚可，病程中無吃奶嗆咳、吞咽困難、四肢活動障礙、呼吸困難、意識障礙、抽搐等表現(xiàn)，近期亦無發(fā)熱、咳喘、吐瀉、皮疹等現(xiàn)象，患兒既往無麻疹、水痘、腮腺炎、百日咳、肝炎疾病史，無手術(shù)外傷、輸血、過敏史，疫苗均已經(jīng)按時接種。入院體格檢查：體溫36.6℃，脈搏120次/min，呼吸32次/min，血壓85/55mmHg(1mmHg=0.133kPa)，身高66cm，體重6.3kg，頭圍42cm，胸圍40cm，腹圍38cm，營養(yǎng)中等，發(fā)育正常。神經(jīng)系統(tǒng)：神清，精神反應(yīng)尚可，呼吸平穩(wěn)，前囟平軟，張力不高，頸亢(-)，雙眼險下垂，2～10點鐘位，眼球運動自如，四肢肌張力稍低，四肢活動對稱，雙側(cè)膝腱反射(+)，雙側(cè)跟腱反射(+)，雙側(cè)跖反射對稱伸性，腦膜刺激征(-)。心、肺、腹查體無異常。輔助檢查：2021年8月12日邢臺市人民醫(yī)院視頻腦電圖背景3.5～4Hz，醒睡各期未見癇樣放電，監(jiān)測過程中患兒出現(xiàn)肢體抖動，同期EG未見癇性放電；2021年11月3日邢臺市心血管病醫(yī)院頭R(3T)示雙側(cè)額顳部及前縱裂池外部性積液。腦干對稱性異常信號。實驗室檢查：入院時對患兒進行MR檢查，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)大腦腳及腦橋?qū)ΨQ性病變；對血乳酸進行檢查，發(fā)現(xiàn)血乳酸增高，入院后相關(guān)醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查結(jié)果見圖1～3，通過對患兒頭部MR檢測，可見雙側(cè)額、頂葉腦室旁白質(zhì)區(qū)片狀稍長T2信號影，于T2WI及DI序列見雙側(cè)丘腦、雙側(cè)大腦腳及腦橋?qū)ΨQ性高信號病變，腦外間隙增寬，推測患兒雙眼瞼下垂原因可能由重癥肌無力(眼肌型)、腦干病變、精神運動發(fā)育落后等原因?qū)е隆Ｗ罱K經(jīng)院內(nèi)專家討論結(jié)果為LS可能性最高，故而對患兒及其父母進行疾病相關(guān)可疑變異基因NDUFV1檢測，結(jié)果通過電話詢問，具體見表1～3，最終經(jīng)基因檢測結(jié)果確診為LS(其他相關(guān)輔助檢查包括血常規(guī)HGB 100g/L，WBC 5.74×109/L，N 29%，L 64.6%,M 4%，PLT 300×109/L，CRP<2.5mg/L；肝腎功能、心肌酶大致正常，La 6.1mmol/L，尿代謝病篩查未見異常)。

圖1DWI序列雙側(cè)丘腦區(qū)對稱性 圖2DWI序列雙側(cè)丘腦區(qū)對稱性 圖3T2序列雙側(cè)大腦腳對稱性

高信號病變(箭頭標(biāo)注處) 高信號病變(箭頭標(biāo)注處) 高信號病變(箭頭標(biāo)注處)

表1 患兒父母可疑變異基因NDUFV1高通量測序相關(guān)結(jié)果分析

表2 檢測項目信息

表3 質(zhì)控數(shù)據(jù)統(tǒng)計

MR診斷結(jié)果分析：(1)定位：雙眼瞼下垂，眼位正常，眼球運動自如，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3m，對光反射靈敏，存在雙側(cè)提上臉肌麻痹，雙側(cè)腱反射活躍，結(jié)合頭MR示雙側(cè)大腦腳及腦橋?qū)ΨQ性高信號病變，重頻檢測未見異常，定位于中腦動眼神經(jīng)核病變；(2)定性：患兒5月齡起病，病史較長，進行性眼外肌麻痹，存在全面發(fā)育遲緩，近1個月發(fā)育倒退，查體四肢肌張力減低，腱反射活躍，頭MR示雙側(cè)大腦腳及腦橋?qū)ΨQ性病變，血乳酸明顯增高，臨床考慮Leigh綜合征。

給予患兒進行對癥治療，入院第2～3天均口服維生素B1片(四川逢春制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H51022344，規(guī)格：10mg)10mg/次，3次/d；維生素B6片(廣西南寧百會藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H45020644，規(guī)格：10mg)10mg/次，3次/d；左卡尼汀口服溶液(山東益康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203109，規(guī)格：10ml∶1g)0.5g/次，1次/d；維生素B2片(北京市永康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H11020594，5mg)5mg/次，3次/d；甲鈷胺片(江蘇四環(huán)生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051410，規(guī)格：0.5mg)0.25mg/次，2次/d；維生素E軟膠囊[國藥控股星鯊制藥(廈門)有限公司，國藥準(zhǔn)字H35021031，規(guī)格：0.01g]0.01g/次，1次/d；維生素C片(上海皇象鐵力藍(lán)天制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H23021658，規(guī)格：0.1g)0.1g/次，1次/d；輔酶Q10片(昆明積大制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19994014，規(guī)格：10mg)10mg/次，3次/d進行治療，于住院第3天觀察患兒整體狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)雙眼瞼下垂?fàn)顟B(tài)有所改善。

患兒于入院治療3d臨床癥狀有所改善后，家屬帶領(lǐng)患兒自動出院，出院前對其進行出院前診斷，通過對患兒及其父母基因序列進行檢測，可診斷為受父母雙方基因變異所引起的LS，進而導(dǎo)致患兒出現(xiàn)雙眼瞼下垂、全面發(fā)育遲緩等癥狀，致使代謝性酸中毒，患兒出院時的基本身體狀況：有輕度貧血癥狀，體重6.3kg，仍有雙眼臉下垂，睡眠后好轉(zhuǎn)，進食及尿量尚可，大便稀糊，次數(shù)不多；身體整體檢查精神反應(yīng)尚可，呼吸平穩(wěn)，神清，無發(fā)紺，前囟平軟，張力不高，雙眼臉下垂，10～2點鐘位，眼球運動自如，面紋對稱，咽反射(+)，心、肺、腹查體無異常，四肢經(jīng)檢查活動對稱，肌張力稍低，雙側(cè)跟膝腱反射(+)，雙側(cè)跖反射對稱伸性。腦膜刺激征(-)。患兒出院后相關(guān)注意事項及用藥劑量：隨患兒病情變化情況進行相應(yīng)復(fù)診，定期復(fù)查乳酸，頭核磁，監(jiān)測體格發(fā)育及精神運動發(fā)育，警惕呼吸衰竭，給予常規(guī)藥物治療，即維生素B1、維生素B6、左卡尼汀口服液、維生素B2、甲鈷胺、維生素E軟膠囊、維生素C、輔酶Q10。

2 討論

LS屬于兒童時期較為常見的線粒體疾病，其可對患兒生長發(fā)育造成較為嚴(yán)重的影響，使得患兒發(fā)育遲緩，出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮、肌張力不全、呼吸困難等癥狀，G1644A、A3243G、C1624T、G3697A、T5523G、G3890A、C4171A、G4450A位點等線粒體基因均可引起Leigh綜合征的發(fā)生，臨床上常有較高的死亡率，癥狀較為嚴(yán)重，嬰幼兒于發(fā)病前運動及智力常不會受到較大影響，發(fā)病后臨床上常體現(xiàn)為多器官的受累，較為常見的為神經(jīng)系統(tǒng)損害，年齡<1歲臨床表現(xiàn)為發(fā)育緩慢、癲癇等癥狀，年齡>2歲常會出現(xiàn)眼外肌麻痹、眼瞼下垂、肌張力障礙[3-5]。

本例患兒入院后經(jīng)監(jiān)測血乳酸水平明顯升高，會導(dǎo)致機體的腦和小腦蛋白質(zhì)出現(xiàn)異常，外側(cè)皮質(zhì)脊髓束和背柱出現(xiàn)一定程度的功能障礙，進而影響患兒的正常生長發(fā)育，導(dǎo)致白質(zhì)腦病發(fā)生。有研究表明，不同的放射學(xué)表現(xiàn)包括選擇性地累及腦干和脊髓束，在極個別情況下其又呈現(xiàn)出較為正常的狀態(tài)，此類患者臨床常表現(xiàn)為運動發(fā)育遲緩、痙攣、共濟失調(diào)、認(rèn)知功能障礙、癲癇、構(gòu)音障礙、學(xué)習(xí)困難和周圍神經(jīng)病變等，且此疾病病程發(fā)展較慢，成人發(fā)病死亡率較嬰兒更低，主要病因為線粒體側(cè)的基因突變存在較為顯著的關(guān)系[6-8]。

有研究報道，LS與腦蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良、肌陣攣性癲癇以及由NDUFV1基因突變所引起的發(fā)作性白質(zhì)腦病有較高的相關(guān)性，其主要原因在于，機體內(nèi)的復(fù)合物I(CI)在基因NDUFV1出現(xiàn)突變時出現(xiàn)一定的功能障礙，而CI又屬于一種線粒體氧化磷酸化(OxPhos)亞基，在其受到破壞時會導(dǎo)致患者臨床上器官功能異常、缺陷等，進而致使LS的發(fā)生[9-10]。

本例患兒發(fā)病較早，及時進行了對應(yīng)治療，患兒的臨床癥狀得到了一定程度的改善，出院后也給予了一定的藥物干預(yù)，需進行長期的隨訪關(guān)注，必要時入院再次進行MR檢測，提高警惕，進而減輕疾病對患兒生長發(fā)育的影響。