劉 娟 ，黃 銳 ，張 晶 ，楊艷玲 ，王銀輝

（1. 湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫院，湖北 恩施 445000； 2. 湖北省利川市人民醫院，湖北 恩施 445400）

結核病是由結核分枝桿菌引起的慢性傳染性疾病。我國仍是全球結核病高負擔國家之一［1］。由于長療程和聯合用藥，抗結核過程中可能會出現各種不同類型的藥品不良反應（ADR），其是影響依從性的危險因素［2］。夏愔愔等［3］的報道顯示，抗結核藥引起的ADR 發生率為12.62%，其中以肝損害的發生率最高。本研究中探討了抗結核藥致藥物性肝損傷（DILI）患者的臨床表現、發生時間、嚴重程度，分析了預后的影響因素，以期了解抗結核藥致DILI 的臨床特點，為抗結核藥致DILI的防治提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫院2014年1 月至2021 年5 月收治的抗結核藥致DILI 患者231例。納入標準［4］：使用抗結核藥后血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）不低于3倍正常值上限（ULN）120 U/L和（或）總膽紅素（TBiL）不低于2 倍ULN 34.2 μmol/L；天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和TBiL 同時升高，且至少1項不低于2倍ULN。

1.2 方法

使用RUCAM 評分系統對納入的抗結核藥致DILI患者進行關聯性評價，排除評分低于3 分者9 例，最終納入222 例。按患者性別、年齡、合并癥和既往史、原患疾病、用藥情況、臨床表現、用藥時間、肝損傷嚴重程度分級和轉歸情況進行統計，并分析抗結核藥致DILI 預后的影響因素。

嚴重程度分級［4］：1級（輕度DILI）；2級（中度DILI）；3級（重度DILI）；4級（急性肝衰竭）；5級（致死）。

抗結核藥致DILI 的關聯性（RUCAM 評分）：極可能，>8分；很可能，6～8分；可能，3～5分。

臨床分型［5］：肝細胞損傷型，R ≥ 5分；膽汁淤積型，R ≤ 2 分；混合型，2 分 < R < 5 分。其中，R（分）=（ALT實測值/ALTULN）/（ALP實測值/ALPULN）。

治療預后判定標準：好轉，臨床癥狀較入院時改善或消失，肝功能異常指標較治療前下降；未愈，截至出院前，經停藥護肝治療后，癥狀、體征和肝功能指標無明顯改善或加重。

1.3 統計學處理

采用SPSS 23.0 統計學軟件分析。滿足正態分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距［M（P25，P75）］表示，多組間比較采用秩和檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

性別與年齡：222 例患者中，男 128 例，女 94 例；年齡 8～74 歲，平均（50.51 ± 16.43）歲。 ≤ 20 歲 7 例（3.15%），> 20～40 歲 50 例（22.52%），> 40～60 歲102例（45.95%），>60歲63例（28.38%）。

合并癥：慢性乙型病毒性肝炎（HBV）15 例，急性戊型病毒性肝炎1 例，酒精性肝損害6 例，藥物性肝硬化1例，中藥引起肝損傷1例，脂肪肝10例，淤血性肝硬化合并戊型病毒性肝炎1例；艾滋病2例；惡性腫瘤2例；癲癇3 例；肺真菌感染5 例；類風濕關節炎3 例；銀屑病2例；克羅恩病1例；皮肌炎1例；甲亢5例；糖尿病20例；白蛋白水平低于35 g/L 135例。

既往史：黃疸型肝炎史1 例，肝炎史1 例，抗結核藥肝損傷史10 例，抗結核藥肝損傷史合并酒精性肝炎1 例，抗結核藥肝損史合并戊型病毒性肝炎1例。吸煙史80 例，其中戒煙 6 個月以上 13 例；酗酒史 56 例，其中戒酒6個月以上12例。復治患者33例。

原患疾病：肺結核135 例（60.81%），結核性腦膜炎9例（4.05%），結核性胸膜炎15例（6.76%），腸結核3例（1.35%），淋巴結結核7 例（3.15%），結核性腹膜炎3 例（1.35%），泌尿系統結核 3 例（1.35%），骨結核 1 例（0.45%），結核性心包炎2例（0.90%），肺結核并發肺外結核44例（19.82%）。其中，耐藥結核3例。

2.2 RUCAM 評分和臨床分型

RUCAM評分 >8分極可能104例（46.85%），6～8分很可能96 例（43.24%），3～5 分可能22 例（9.91%）。肝細胞損傷型149 例（67.12%），混合型38 例（17.12%），膽汁淤積型35 例（15.77%）。不同臨床分型患者生化指標水平見表1。

表1 不同臨床分型患者生化指標水平比較Tab.1 Comparison of biochemical index levels in patients with different clinical types

2.3 用藥情況

抗結核方案：HRZE（H 為異煙肼，R 為利福平，Z 為吡嗪酰胺，E 為乙胺丁醇）致DILI 155 例（69.82%），其中組合抗結核17 例（7.66%）；HR 6 例（2.70%）；其他抗結核方案（根據藥物敏感性試驗結果及既往用藥史制訂）53 例（23.87%）；抗結核方案不明 8 例（3.60%）。

聯合用藥情況：六聯3例，五聯4例，四聯169例，三聯20例，二聯16例，單藥3例。致DILI的抗結核藥中，以含異煙肼，利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等一線用藥為主。詳見表2。

表2 222例藥物性肝損傷患者抗結核藥使用情況Tab.2 Use of antituberculosis drugs in 222 patients with DILI

2.4 伴發癥狀

222 例患者中，48 例（21.62%）無臨床癥狀，僅表現為生化指標水平異常；174 例（78.38%）伴隨臨床癥狀，最常見乏力、食欲減退、惡心、厭油等。詳見表3。9 例（4.05%）為藥物超敏反應綜合征表現。

表3 藥物性肝損傷伴其他系統/器官損傷及其臨床表現（n=643）Tab.3 DILI-associated other system/organ injuries and their clinical manifestations（n=643）

2.5 用藥時間

DILI 出現最短時間為1 d，最長為1 年，中位數為30 d。15 d 內出現 DILI 的患者最多，185 例（83.33%）DILI發生于60 d內。詳見表4。

表4 222例患者藥物性肝損傷出現時間分布Tab.4 Distribution of onset time of DILI in 222 patients

2.6 嚴重程度分級及轉歸

1 級和2 級共174 例，占78.38%。經停藥和（或）護肝治療后好轉201 例（90.54%）。抗結核藥致輕 - 中-重度DILI 201 例，經停藥或換藥和護肝治療后未愈8 例（3.98%）；急性肝衰竭20 例，經停藥和護肝治療未愈12例（60.00%）；致死1例。詳見表5。

表5 222例不同分級藥物性肝損傷患者的預后情況Tab.5 Prognosis of 222 patients with different grades of DILI

2.7 抗結核藥致DILI 預后影響因素分析

抗結核藥致急性肝衰竭患者未愈發生率為57.14%，顯著高于輕 - 中 - 重度DILI 的 38.10%（χ2=69.355，P<0.001）；肝病史、吸煙史和酗酒史為抗結核藥致DILI患者預后不良的危險因素（P<0.05）；好轉組與未愈組白蛋白水平有顯著差異（P< 0.05）；ALP，TBA，TBiL越高，預后越差。詳見表6。

表6 222例藥物性肝損傷患者預后影響因素分析Tab.6 Influence factors of prognosis in 222 patients with DILI

3 討論

3.1 抗結核藥對肝的損害

抗結核治療往往需要長療程和多藥聯用，故DILI在抗結核治療過程中非常普遍。老年人，酗酒，肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病，營養不良，結核病復治，心功能不全和糖尿病患者中抗結核藥致DILI 發生率較高［6］。抗結核藥物中，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、利福布汀、利福噴丁等致DI?LI 的發生率較高［4］。抗結核藥致急性肝衰竭患者未愈發生率為57.14%，顯著高于輕 - 中 - 重度DILI 的38.10%（χ2= 69.355，P< 0.001）。SUN 等［7］報道，抗拮核藥致嚴重肝損傷患者痰涂片或培養轉陰率顯著低于輕- 中度肺損傷患者，抗結核藥致DILI 不僅影響抗結核治療方案和進程，還影響患者的生命安全。

3.2 性別、年齡的影響

本研究中抗結核藥致DILI男性是女性患者的1.36倍（128/94），與李凌未等［8］的報道結果一致，可能與結核患病率男性（64.39%）高于女性（44.51%）［9］有關。其中，>40～60歲患者占比最高（45.95%），其次為>60歲（28.38%），可能與45～65 歲人群結核發病數最多有關［9］。

3.3 發生時間和臨床表現

185 例（83.33%）抗結核藥致肝損害發生于60 d內，與文獻［9］報道一致。可能與治療開始前2個月為治療強化期聯合使用抗結核藥品種較多有關。抗結核藥致DILI 臨床表現各異且無特異性，可表現為無癥狀一過性轉氨酶升高，也可出現肝衰竭。48 例（21.62%）無臨床癥狀僅表現為生化指標水平異常。WU等［10］的研究表明，開始用藥2個月內定期監測肝功能和出現不可耐受癥狀及時檢測肝功能可有效發現無癥狀肝損傷，降低住院率，提高抗結核治療依從性。提示為及時發現抗結核藥致無伴隨癥狀肝損傷，抗結核治療期間特別是用藥后60 d 內需定期監測肝功能。174 例（78.38%）伴隨臨床癥狀，最常見乏力、食欲減退、惡心、厭油等。周林等［11］發現，抗結核藥致DILI 伴隨的消化系統癥狀與ALT 和TBiL 異常有顯著相關性。因此，抗結核治療過程中需監測抗結核藥所致肝損害伴隨臨床表現，特別是消化系統癥狀，應及時檢查肝功能。抗結核藥致DILI 以肝細胞損傷型多見，混合型和膽汁淤積型次之，與文獻［12］報道一致。

3.4 抗結核藥致DILI 預后相關因素分析

本研究中發現，肝病史、吸煙和酗酒史為抗結核藥致DILI預后不良的危險因素（P<0.05），好轉組和未愈組白蛋白水平有顯著差異（P< 0.05）。本研究中慢性HBV 攜帶、戊型病毒性肝炎、肝硬化、酒精性肝炎、藥物性肝損史、脂肪肝等肝病史為發生抗結核藥致DILI 預后不良的危險因素。陳建等［13］的研究發現，慢性HBV攜帶，戊型病毒性肝炎和肝硬化是抗結核藥致肝衰竭的相關危險因素。肝臟是多數藥物解毒及代謝的主要器官。患者既往存在其他病毒性肝病史、脂肪肝和HBV攜帶，其肝臟自身存在損傷，導致肝臟血流灌注不足，肝藥酶活性下降，會造成藥物清除率降低，肝臟藥物濃度增加，對肝臟造成毒性，導致抗結核藥所致肝損傷預后不良。酒精可誘發肝硬化，導致患者肝功能異常，不利于藥物的吸收及毒素的清除等［14］。酗酒不僅可致酒精性肝損害，也可影響抗結核藥的代謝引起的肝損傷及其預后不良。吸煙可致慢性肝臟炎癥，造成肝功能異常［15］。DEVARBHAVI 等［16］發現，血清低白蛋白為抗結核藥致肝損傷死亡和肝衰竭的危險因素。血清白蛋白水平降低，藥物與白蛋白結合數量降低，導致游離藥物增加，藥物毒性增加。此外，肝臟可合成白蛋白，一旦出現低蛋白血癥表明肝臟合成功能受損，可能預后較差。抗結核藥致DILI 患者的ALP，TBA，TBiL 水平越高，預后越差。與劉麗娜等［17］報道的血清TBiL，TBA，ALP 等為可獨立預測DILI 預后的指標結果一致。因此，用藥前仔細詢問患者有無肝病史、酗酒史和吸煙史，定期監測肝功能，以減少抗結核藥致DILI不良預后的發生。

3.5 建議

用藥前詢問患者相關既往史，控制相關合并癥。肺結核合并HBV - DNA 陽性患者臨床發生DILI 的概率較高［18］，聯合抗病毒藥可降低抗結核藥對肝功能的影響［19-20］。在治療過程中，對無癥狀者定期監測，有癥狀者及時檢測肝功能，特別是用藥后60 d 內。有高危因素者應每周或每2 周檢查1 次，無高危因素者每月監測1 次［4］。警惕有肝病史、吸煙史、酗酒史、低白蛋白水平和接受抗結核治療后ALP，TBA，TBiL 水平升高患者預后不良。