丁苯酞聯合達比加群酯治療老年急性腦梗死臨床觀察*

戴勝燕，郭書琴，時 偉，張立娜，姚麗娜

（河北省保定市第二中心醫院，河北 保定 072750）

急性腦梗死是一種意外性腦血管疾病，好發于中老年群體。發病時，患者腦部的正常血流中斷，腦組織處于缺血缺氧狀態［1］。起病急促，患者表現為突然的頭痛、頭暈、耳鳴、意識障礙、昏迷等癥狀［2］。通常采用抗血小板聚集、降血壓、調血脂、神經營養和改善微循環等藥物治療［3-4］，雖有緩解效果，但療效不佳，尤其在短期治療中，難以迅速緩解患者的癥狀。達比加群酯是一種新型的抗凝血藥物，有較強的溶栓效果，在各種栓塞、梗死性疾病的治療中發揮重要作用［5］。丁苯酞是一種腦功能保護劑，能改善患者的腦功能，具有抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡等作用，且能調節腦的能量代謝和抑制神經細胞凋亡等［6］。目前，上述2 種藥物在腦梗死等血管阻塞性疾病的治療中有成熟的應用方案，但丁苯酞聯合達比加群酯應用于老年腦梗死的治療效果尚無深入研究［7］。本研究中探討了丁苯酞聯合達比加群酯治療老年急性腦梗死的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：經血管造影等檢查確診為腦梗死，符合《中國急性腦梗死后出血轉化診治共識2019》中相關診斷標準［8］；60～80 歲；嚴格執行治療方案；臨床資料完整。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準（編號為2019-02），患者家屬簽署知情同意書。

排除標準：同時存在其他顱腦疾??；腦血管畸形病變；精神狀態異常；伴有嚴重肝、腎疾??；因病情變化需調整既定治療方案；接受其他治療藥物干預。

病例選擇與分組：選取我院2019 年6 月至2021 年6 月收治的老年急性腦梗死患者120 例，按隨機數字表法分為對照組、達比加群酯組、聯合組，各40 例。3 組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P> 0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 3組患者一般資料比較（n=40）Tab.1 Comparison of the patients′ general data among the three groups（n=40）

1.2 方法

對照組患者給予常規治療，包括抗血小板聚集、降血壓、調血脂及營養神經等藥物干預。其中，抗血小板聚集以硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲< 杭州> 制藥有限公司，國藥準字J20180029，規格為每片75 mg）口服，每次1 片，每日1 次；降血壓以琥珀酸美托洛爾緩釋片（AstraZeneca AB，國藥準字H20140777，規格為每片47.5 mg）口服，每次1 片，每日1 次；調血脂以阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408，規格為每片20 mg）口服，每次1 片，每日1 次；營養神經以依達拉奉注射液（國藥集團國瑞藥業有限公司，國藥準字H20080056，規格為每支20 mL∶30 mg）20 mL+0.9%氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，每日1 次。達比加群酯組在對照組治療基礎上加用達比加群酯膠囊（德國勃林格殷格翰國際有限公司，國藥準字H20130164，規格為每粒110 mg），口服，每次1 粒，每日2 次。聯合組在達比加群酯組治療基礎上加用丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20100041，規格為每支100 mL∶丁苯酞25 mg 與氯化鈉0.9 g），靜脈滴注，每次100 mL，每日2次。3組患者均治療7 d。

1.3 觀察指標與療效判定標準

癥狀評分：分別于治療前后采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）、改良Rankin 量表（mRS）、日常生活能力量表（ADL）評估患者的癥狀改善程度。NIHSS評分范圍為0～42 分，分值越高，神經功能缺損程度越嚴重；mRS 量表評分范圍為0～5 分，分值越低，神經功能恢復狀態越好；ADL 量表評分范圍為0～100分，分值越高，日常生活狀態越好［9］。

血液流變學指標：分別于治療前后采用SA - 5600型血液流變儀（北京賽諾希德醫療科技有限公司）檢測患者的全血黏度、紅細胞變形指數、纖維蛋白原、D-二聚體水平。

炎性因子：分別于治療前后采集患者的靜脈血5 mL，采用Nextspin 10R 型實驗室離心機（寧波拓普森科學儀器有限公司）離心（轉速為3 000 r/min，離心半徑為5 cm）15 min，分離得血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測患者血清的C反應蛋白（CRP）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血小板反應蛋白1（THBS-1）水平，檢測儀器為MB-530型多功能酶標分析儀（深圳市匯松科技發展有限公司），試劑盒由泉州市九邦生物科技公司提供。

安全性：記錄并比較3組患者的藥品不良反應發生情況，包括頭暈惡心、血小板減少、轉氨酶偏高、皮疹。

療效判定［10］：顯效，頭暈、眼花、嘔吐、意識障礙、肢體障礙等各項癥狀均基本消失，NIHSS 評分下降>70%；有效，上述癥狀均顯著減輕，NIHSS 評分下降30%～70%；無效，上述癥狀均無改善，NIHSS 評分下降<30%?？傆行?顯效+有效。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以表示，3 組間比較行F檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

表2 3組患者血液流變學指標比較（，n=40）Tab.2 Comparison of hemorheological indexes among the three groups（，n=40）

表2 3組患者血液流變學指標比較（，n=40）Tab.2 Comparison of hemorheological indexes among the three groups（，n=40）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05。表3和表4同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05（for Tab.2-4）.

治療后176.03±18.67*193.92±21.83*207.86±23.89*6.640 0.000組別聯合組達比加群酯組對照組F值P值全血黏度（mPa·s）治療前11.01±2.91 10.93±2.93 10.90±2.92 0.169 0.866治療后6.03±1.67*6.93±1.83*7.86±1.89*4.589 0.000紅細胞變形指數（%）治療前71.23±8.23 70.73±8.03 71.76±7.94 0.566 0.573治療后46.23±5.62*49.94±5.38*54.80±6.09*6.541 0.000纖維蛋白原（g/L）治療前4.01±1.04 4.10±1.02 4.06±1.05 0.214 0.831治療后2.53±0.56*2.90±0.62*3.36±0.79*5.421 0.000 D-二聚體（（μg/L））治療前311.01±42.91 310.92±42.90 315.50±44.87 0.457 0.649

表3 3組患者癥狀評分比較（，分，n=40）Tab.3 Comparison of symptom scores among the three groups（，point，n=40）

表3 3組患者癥狀評分比較（，分，n=40）Tab.3 Comparison of symptom scores among the three groups（，point，n=40）

組別治療后1.07±0.26*1.34±0.35*1.74±0.43*8.343 0.000 NIHSS治療前22.13±3.42 22.09±3.91 22.43±3.97 0.385 0.701治療后8.12±2.81*11.23±3.07*13.07±3.15*7.416 0.000 mRS治療前3.93±0.80 3.99±0.93 4.03±0.90 0.525 0.601聯合組達比加群酯組對照組F值P值ADL治療前57.48±6.25 58.14±6.37 58.54±6.07 0.769 0.444治療后86.09±9.98*81.25±8.76*77.35±7.96*4.330 0.000

表4 3組患者血清炎性因子水平比較（，n=40）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factor levels among the three groups（，n=40）

表4 3組患者血清炎性因子水平比較（，n=40）Tab.4 Comparison of serum inflammatory factor levels among the three groups（，n=40）

組別治療后12.12±2.51*14.98±2.86*16.33±3.34*6.373 0.000 CRP（mg/L）治療前42.13±4.98 41.09±5.09 41.57±4.98 0.924 0.358 THBS-1（ng/L）治療前37.48±4.25 38.14±4.37 38.54±4.07 1.139 0.258 ICAM-1（μg/L）治療前83.93±9.80 82.91±9.18 84.03±8.98 0.533 0.596治療后41.37±5.26*47.34±5.75*52.74±6.43*8.656 0.000聯合組達比加群酯組對照組F值P值治療后16.09±3.08*19.25±376*22.35±4.06*7.269 0.000

表5 3組患者臨床療效比較［例（%），n=40］Tab.5 Comparison of clinical efficacy among the three groups［case（%），n=40］

表6 3組患者藥品不良反應發生情況比較［例（%），n=40］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions among the three groups［case（%），n=40］

3 討論

急性腦梗死主要是由于動脈粥樣硬化斑塊的形成，以及大小不同的微栓子聚集于患者的腦部血管，進而造成腦部血管堵塞。故治療關鍵在于迅速疏通腦內的堵塞血管，恢復腦內的血流再灌注，進而挽救缺血半暗帶，改善腦梗死癥狀。主流的治療方法包括抗凝、溶栓治療，改善腦內能量代謝和缺血腦區的微循環與血流量等［11］，但難以在短期迅速緩解癥狀。

本研究結果顯示，與對照組比較，聯合組和達比加群酯組的臨床療效均顯著提高，且聯合組顯著更高，表明丁苯酞聯合達比加群酯能有效提高腦梗死患者的治療效果。丁苯酞屬人工合成的消旋丁基苯酞，口服進入機體后能迅速吸收入血，并在短時間內發揮作用，能清除腦內的氧自由基，降低各種氧化應激的代謝產物對缺血組織的進一步損傷［12］；具有利水作用，可改善患者的腦內水腫狀態，避免腦水腫對顱內組織的壓迫損傷；同時，具有較強的活血功能，能促進患者的血液流動，增加顱內缺血區域的血流供應及新生血管形成，建立和完善患者的側支循環［13］。達比加群酯屬低分子精氨酸衍生物，溶栓治療作用較強，可與凝血酶催化位點有機結合，可逆性地直接抑制凝血酶的活性，從而達到抗凝作用［14-15］。與對照組比較，達比加群酯組和聯合組能有效改善老年急性腦梗死患者的NIHSS，mRS，ADL評分，且聯合組改善更顯著。

急性腦梗死患者發病時，血液處于高黏狀態。本研究結果顯示，聯合組和達比加群酯組治療后的全血黏度、紅細胞變形指數、纖維蛋白原、D-二聚體水平均顯著低于對照組，且聯合組顯著更低，表明丁苯酞聯合達比加群酯能有效改善患者的血液流變學指標。丁苯酞可促進患者側支循環的形成與開放，并建立新生血管，有助于改善顱內血流供應。達比加群酯具有較強的抗凝作用，可改善血流速度和血液微循環。兩藥聯用能有效降低患者的血液黏度，恢復正常的顱內血流供應［16］。腦梗死患者由于顱內缺血缺氧導致神經功能損傷，并伴隨多種炎性損傷標志物的異常表達。CRP 是一種典型的炎性因子，機體受到損傷后，水平會急劇上升。ICAM - 1 是一種參與細胞活化、轉移、增殖、分化過程的重要細胞因子，能黏附在血管內皮細胞上，加重對患者血管內皮功能的損傷，在動脈粥樣硬化斑塊及血栓栓塞形成中有促進作用，在腦梗死患者血液中呈高表達［17］。THBS-1是血小板聚集過程中的促進因子，使血小板聚集形成血栓，從而加重腦血管狹窄，繼發腦損傷和神經細胞凋亡，在腦梗死患者血液中也呈高表達［18］。本研究結果顯示，聯合組和達比加群酯組治療后的CRP，ICAM-1，THBS-1水平均顯著低于對照組，且聯合組顯著更低，表明丁苯酞聯合達比加群酯能有效下調炎性因子的表達。在治療過程中，聯合組未出現嚴重藥品不良反應，提示安全性較好。

綜上所述，丁苯酞聯合達比加群酯治療老年急性腦梗死的臨床療效較好，能改善患者的癥狀，降低血液流變學指標和炎性因子水平，且治療安全性較好。