復旦大學腦科學研究院江燕團隊解析調控皮層Htr3a中間神經元發育的分子機制及其對情緒行為的影響

近日，復旦大學腦科學研究院/醫學神經生物學國家重點實驗室江燕研究員團隊最新研究發現組蛋白甲基轉移酶SETDB1可特異性影響中間神經元中Htr3a的基因表達，并深入解析了其內在的表觀遺傳學調控機制。研究進一步發現Htr3a基因表達的失調對皮層內Htr3a陽性的中間神經元亞群的發育、電生理特性、情緒行為產生重要影響。該研究以“Histone methyltransferase SETDB1 regulates the development of cortical Htr3a positive interneurons and mood behaviors”為題，發表于2022年《生物精神病學》（Biological Psychiatry）期刊上。

大腦皮層中的GABA能中間神經元起源于胚胎期的神經節隆起，在發育過程中遷移定位至皮層，占成年皮層中神經元總數的20%-30%，對維持皮層神經網絡的興奮和抑制性平衡至關重要。皮層中間神經元的功能失調被認為是多種精神疾病的潛在發病機制。

Htr3a被認為標記了大部分起源于尾側神經節隆起的中間神經元，編碼五羥色胺受體3的A亞基，在臨床研究及多種小鼠應激模型中均發現其表達異常與情緒行為障礙密切相關。江燕團隊應用RNA-seq、ATAC-seq、ChIP-seq、Luciferase報告系統、Chromatin Conformation Capture（3C）以及CRISPR/dCas9技術，發現H3K9me3特異性的甲基轉移酶SETDB1在GABA能譜系的皮層中間神經元中通過抑制RMER21B元件的增強子活性，以遠程染色質環的方式特異性調控Htr3a的基因表達；并進一步通過原位雜交、電生理和行為學等研究手段發現Htr3a表達量的升高可促進該特定中間神經元亞群的發育，改變成年后皮層神經元的興奮性，從而導致情緒行為的異常。該研究成果為Htr3a作為情感障礙疾病治療的潛在靶點提供新的理論依據。

該研究在通訊作者江燕研究員的指導下完成，復旦大學腦科學研究院李嘉琪、鄭勝輝為論文的共同第一作者，同時得到了腦科學研究院肖雷課題組的支持。此項研究得到了國家自然科學基金，上海市科委和上海市科技重大專項資助。