FDA發布第三份以患者為中心的藥物開發(PFDD)指南草案

日前，FDA發布指南草案《以患者為中心的藥品研發：選擇、開發、或修改適合目的的臨床結局評估》，這是以患者為中心的藥物開發（PFDD）系列指南文件中的第3份，要求利益相關方（患者、護理人員、研究人員、醫療產品開發人員和其他人）如何從患者和護理人員那里收集和提交患者體驗數據和其他相關信息，以用于醫療產品開發和監管決策。

PFDD是從患者對自身疾病的經驗、觀點、需求出發，將患者需求納入藥物開發和審評中，以求為患者提供更好的真實世界療效的系統性方法。

第三份PFDD系列指南主題

1為預期的患者人群收集準確且有代表性的患者體驗數據的方法。

2確定與疾病/癥狀和治療負擔相關的對患者產生重要影響的內容的途徑。

3選擇、調整、開發和驗證臨床試驗結局評估（COA）以判別對患者重要結果的方法。

4收集和分析COA數據用于監管決策的措施、標準和技術，包括選擇基于COA的終點，并確定該終點變化的臨床意義。

《21世紀治愈法案》規定，在2017年6月之后提交的新藥申請，需要包含用于審評的患者體驗數據（Patient Experience Data，PED），具體指從相關群體（患者、患者的家庭成員和照顧者，患者權益組織，疾病研究基金會，研究人員和制藥商等）處收集到的可以表征患者對一類疾病/病癥體驗的信息，包括此類疾病/病癥或相關治療或臨床研究的影響以及患者對其疾病或病癥治療的偏好。

突出信息的代表性

該指南著眼于信息收集時的目標人群和采樣策略，概述了構成患者體驗數據的內容，并對患者體驗數據收集的一般考慮進行闡述，為利益相關方提供了按邏輯順序排列的一列問題，為多種數據收集提供指導，介紹了涵蓋了收集患者體驗數據的研究目標的定性和定量方法，以及不同復雜程度的采樣方法以及案例。附錄中列有數據提交標準和要求。

側重信息的重要性

該指南使用了許多示例詳細說明了如何確定對患者最重要的關鍵考慮因素，以及如何進行定性研究，具體包括一對一訪談、焦點小組等定性研究方法、調研管理的定量研究方法、混合方法以及對一些注意事項的描述。附錄中介紹了其他定性方法、選擇定性數據收集方法的注意事項，定性研究的學習材料及數據分析，篩選和結束面談研究。

著眼于信息的可評估性

并不是所有被患者及相關人員認為重要的事情，最終都能被證明有臨床意義，或可用于評估。因此，重要的是，如何選擇評估項目以體現臨床收益，考慮如何識別或開發適用于藥物開發目的的COA，從而評估對患者重要的結局。

該指南提供了COA評估的一般性指導，旨在幫助申辦方在醫療產品開發計劃中整合高質量的患者健康措施。

第三份指南的整體結構

臨床試驗中的COA概述，包括：描述COA的四種類型、COA評估的內容、目的和背景、是否有足夠的證據支持其使用。

COA指可以通過臨床醫生、患者、非臨床醫生觀察員的報告或基于效果的評估來評估臨床結局，是描述或反映患者感覺、功能或存活情況的量度。COA評分可用于支持臨床試驗背景下的療效、有效性和安全性，以確定醫療產品的臨床獲益和風險。COA有四種類型：患者報告結局（PRO）、觀察者報告結局（ObsRO）、臨床醫生報告結局（ClinRO）和基于表現的結局（PerfO）。附錄A、B、C和D分別包括每種類型的COA的額外考慮因素以及概念框架的說明。選擇使用哪種類型的COA是由要測量的需求概念及其應用背景（使用背景）驅動的。臨床試驗中可以使用多種類型的COA來獲取患者體驗以及患者疾病或病癥的狀態。申報者還應告知FDA他們打算如何解釋COA中的得分。COA是否符合用途，取決于其作為證據的強度，以支持使用背景下的需求概念（編者注：concept of interest，即患者在療法中的重點體驗，代表著患者的需求，也就是COA必須要關注的內容，暫譯“需求概念”以幫助理解本文），當“與醫療產品開發工具相關的驗證水平足以支持其使用環境”時，COA被認為是合適的。

申報者和COA開發者在選擇、修改或開發COA時可能會考慮的一般過程可參考臨床試驗中以患者為中心的結果測量的一般路線圖，雖然可能并不適合所有的開發計劃。

第一步是了解疾病或病癥，下一步是臨床獲益和風險的概念化。概念模型可用于支持路線圖的前兩部分。之后需要選擇或在必要時制定COA來衡量需求概念。路線圖描述了申辦方為達成合乎目的的COA可采取的建議途徑。申報方可以以概念框架的形式構建插圖，從而在路線圖中展示臨床試驗中選擇COA的每個步驟的結果。概念框架總結了①目標人群中患者的相關經歷，②針對評估的具體需求概念，③為每個需求概念擬定的COA類型，④特定的COA是如何產生反映需求概念的得分的。當存在多個需求概念和COA時，概念框架會特別有用。

FDA建議申報方盡早并在整個醫療產品開發過程中尋求FDA的意見，以確保COA適用于預期的使用環境。

如何構成充分的論證，從而證明COA在特定使用環境下評估需求概念能力。

提交給FDA的符合目的的COA的循證理由應考慮八個組成部分：①由COA類型來評估需求概念；②所選COA指標涵蓋了需求概念的所有重要方面；③受訪者理解措施制定者所預期的指令和項目/任務；④COA的得分不會受到不屬于需求概念的過程/概念的過度影響；⑤對COA的反饋評分的方法適用于評估需求概念；⑥COA的得分與患者需求概念相關的具體健康經歷相對應；⑦評分足夠敏感，可以反映患者體內使用背景下需求概念隨時間的變化；⑧COA評分的差異可以根據對患者體驗的預期影響進行解釋和溝通。

該指南中還討論了評估每個組成部分可能的證據來源。不同的試驗和使用背景可能需要不同的基本原理和/或證據來支持符合目的的COA。某些類型的研究可能會提供支持多個成分的證據。