放射性藥品研發質量管理體系建設思考

馬麗媛 原子高科股份有限公司

放射性藥品，指用于臨床診斷或治療的放射性核素制劑或其標記藥物。按照放射性核素輻照類型不同，可分為正電子放射性藥物和單光子放射性藥物等；按照用途，可以分為放射性診斷藥物和放射性治療藥物。放射性藥品具有廣闊的市場空間，然而，國內放射性藥品由于法規、技術等原因，十余年未有新的放射性藥品獲得批準。2021年4月，原子高科股份有限公司研發產品治療用碘[131I]化鈉膠囊取得藥品注冊證書，該品種為自2005年以來首個在國內獲批的仿制國外已上市藥品的放射性藥物新制劑。2021年6月，國家8 部委聯合發布《醫用同位素中長期發展規劃（2021-2035年）》[1]，是我國首個針對核技術在醫療衛生應用領域發布的綱領性文件，對提升醫用同位素相關產業能力水平、保障健康中國戰略實施具有重要意義。

由于藥品研究工作的不確定性、新技術的不斷創造性，目前國家還未出臺藥品研發注冊相關的質量體系建設的指導文件。同時，由于放射性藥品的特殊性，放射性藥品研發階段的質量體系在國內更是處于空白地帶。根據2019年修訂《中華人民共和國藥品管理法》[2]以人為本的精神，為確保公眾用藥安全和合法權益，保證放射性藥品研發產品的質量可靠，放射性藥品企業需結合產業實際，建立切實有效的研發質量管理體系。針對我國放射性藥品研發質量管理的現狀，分析放射性藥品研發階段管理存在的具體問題，為完善放射性藥品研發質量管理體系、提升放射性藥品研發質量提出建議。

一、放射性藥品研發質量管理體系存在的問題

放射性藥品屬于國家特殊管理范疇的藥品，截至2021年12月，放射性藥品研發注冊相關的法規及指導原則只有《放射性體內診斷藥物非臨床研究技術指導原則》和《放射性體內診斷藥物臨床評價技術指導原則》兩個，對于放射性藥品注冊申報相關的藥學研究內容，沒有專項的指導原則。由于放射性藥品獨特的放射性及半衰期等特點，使得其在注冊申報階段，參考普通化學藥品相關的藥學法規、指導原則等要求，會出現難以執行的局面。因此，對于科學合理規范管理放射性藥品研究工作的開展，需要放射性藥品研究機構和企業進行深度的探索。

通過調研發現，放射性藥品研究過程中，在研發質量體系建設中存在以下問題：

1.研發組織機構及人員職責不明確[3]。部分公司未建立明確的研發組織機構，未建立獨立的研發質量部門，沒有開展研發質量管理工作，或者是研發人員兼任研發質量管理工作；公司建立獨立的研發質量管理部門，但是缺少足夠的授權，缺少實際的研發質量監管權力。

2.研發管理執行不到位。放射性藥品研發企業缺乏必要的培訓，或是培訓效果不佳，造成研發人員對研發質量管理要求理解不深刻，在具體的科研工作中對研發質量管理制度執行不到位、原始記錄不規范、研發過程中的偏差調查記錄不完整等。

3.研發數據不完整。研發數據的可靠性是順利通過藥品研制現成核查的必要保證，尤其原始數據存在真實性問題，直接判定不通過。但是從監管機構的檢查中發現一些企業的原始數據不完整，如缺少儀器設備的使用記錄，缺少原輔料合法來源證明性材料，無法體現研究探索及工藝優化的過程。

4.缺乏計算機化系統驗證。某些放射性藥品企業沒有建立研發設備的計算機化系統驗證管理文件，也未對含計算機系統的設備進行驗證，電子數據的備份管理落實不到位。

5.研發物料、供應商管理不足。未對關鍵的物料供應商開展審計工作，因此，對物料持續穩定獲得具有不確定性風險；試制樣品缺乏管理，無法提供關鍵批次的樣品等。

二、放射性藥品研發質量管理體系建設的建議

目前，雖然國家沒有明確的法規要求研發階段必須建立質量管理體系，但是，為了降低研發過程中的風險，全面提高我國放射性藥品研究的質量，放射性藥品研究機構、企業，需根據自身規模和組織架構，同時結合公司科研管理的實際情況，建立相應的研發質量管理體系。2020年11月，世界衛生組織(WHO)發布了“Good practices for research and development facilities”指南的征求意見稿，代表了未來藥品研發工作將轉入更加規范的路徑。為了快速與國際研究開發的要求接軌，更加規范我國放射性藥品研發的過程，對于國內放射性藥品研究機構、企業在研發質量體系建設工作層面，有如下建議：

（一）建立研發組織機構，設立獨立的研發管理崗位

研發組織機構是開展一切研發活動的基礎。放射性藥品研發企業需建立符合公司研發活動實際的組織機構，配備資源滿足公司科研需求，明確相關崗位的職責。配備獨立履行研發質量管理工作的人員，承擔研發質量管理職責。研發質量管理職責主要包括：1.建立、維護研發質量管理體系，不斷完善體系文件的科學性及可執行性；2.對研發過程進行質量控制，確保研發過程的合規性；3.實施研發質量保證檢查，以檢查中發現的問題反饋至體系管理規程，不斷提升管理質量；4.評估研發供應商資質，維護研發供應商名錄；5.建立委托研究管理要求，并按節點對被委托方開展檢查，等職責。

（二）配置適宜放射性藥品研發工作的場地設施和設備等資源

放射性藥品研發、生產企業，需配備放射性藥品研制的場所，場所需符合輻射防護的要求。同時需結合放射性藥品特殊的經營形式，配備相應的運輸資源資質及設施。放射性藥品研制過程中使用的設備，需經過確認或驗證，計算機系統設備需完成計算機化系統驗證，確保研發數據的真實性、可追溯性[4]。

（三）建立完備的研發質量體系文件，并不斷修訂使其完善

隨著《藥品記錄與數據管理要求》[5-6]的頒布，藥品監管部門對藥品數據可靠性的重視提高到新的臺階。因此，放射性藥品研發企業需建立一整套的文件及記錄管理要求，以確保企業研究數據的完整性。文件可分層級管理，如第一層級的質量手冊，是一個公司質量管理的綱領性文件，闡明公司的研發工作符合國家藥品法規的要求；第二層級的指導性文件，將質量手冊中研發體系關鍵要素細化為技術性文件，包括管理規程(SMP)文件、操作規程(SOP)文件、驗證文件以及質量標準等；第三層級為記錄類，是藥品研制、生產等活動中產生的反映執行情況的結果信息，包括研究方案和報告、原始記錄、臺賬等。

（四）建立放射性藥品研發質量風險控制流程

放射性藥品研究由于其本身的特殊性以及國家管理層面的特殊要求，建立切實有效的研發風險控制措施就成為放射性藥品研發質量管理的核心工作。目前常用的風險管理工具主要有失效模式與效應分析、風險排列和過濾、初步危害分析、危害操作性分析、危害分析和關鍵控制點等[7]。放射性藥品研發風險控制范圍需要涵蓋研究階段人、機、料、法、環、測各個方面，同時需考慮來自專利、審評方面的注冊風險[8]。

（五）建立符合藥品注冊及核查要求的記錄管理制度

根據《藥品注冊管理辦法》[9]的規定，國家藥品監督管理局藥品審評中心基于風險啟動申報注冊品種的藥品注冊現場核查工作，以確證申報資料的真實性、一致性以及藥品上市商業化生產條件，檢查藥品研制的合規性、數據可靠性等。檢查的重點即為藥品研制過程中產生的技術文件、原始記錄等資料。因此，企業需建立科學的研發技術文件記錄的管理要求。建議企業科研人員應當建立研究臺賬，系統記錄試制時間、樣品批號、研究內容、樣品檢驗用量及結果、文件記錄載體位置等信息，便于從全局把控研究過程的脈絡，同時搭建起完善的技術檔案框架。

（六）建立符合放射性藥品研發工作特點的物料及供應商管理要求

研發階段的物料范疇較生產階段更為廣泛，包括原輔料包材、標準品對照品、試制樣品、菌毒種，而放射性藥品在進行物料管理時，除需滿足藥品注冊法律法規要求外，仍需滿足輻射安全與防護層面的相關要求。

放射性藥品研制企業需建立物料管理要求，配備滿足物料存放要求的場所。同時，對標《藥品注冊核查實施原則和程序管理規定》要求，企業需建立原輔料、直接接觸藥品包裝材料和容器合法來源證明性材料收集程序，確保相關資料完整。

研發供應商管理，按照分階段管理的模式。研發初期進行處方篩選時，因處方具有不確定性，過早開展供應商審計工作對于企業來講可能會增加不必要工作量，不利于資源的最優化分配。因此建議企業在處方確定、工藝穩定后，開展供應商審計工作，并建立研發合格供應商目錄，根據風險評估定期完成審計工作。

（七）建立適宜放射性藥品研發階段的偏差及變更管理制度

放射性藥品研發體系涵蓋上市前所有研究階段，不同的研發階段具有不同的目標及控制策略，建立適于不同階段的偏差、變更、糾正和預防措施。以變更管理為例，變更會發生在藥學研究、臨床研究以及上市的各個階段。為提高科研工作效率，優化研發資源的配置，可在臨床試驗或工藝驗證階段啟動正式的變更控制流程，以確保產品符合要求，公眾用藥安全，滿足上市許可持有人依法對藥品研制生產、經營使用全過程中藥品的安全性、有效性、質量可控性負責的要求[10]。

（八）建立委托研究管理程序

為優化企業資源的配置，利用社會優質資源以高質量快速完成注冊要求的研究項目，放射性藥品研發企業會委托第三方機構進行一些研究工作，比較常見的委托研究包括：包材相容性試驗、非臨床安全性評價、臨床試驗研究等。為確保研究工作的合規性，企業需建立委托研究管理程序，程序需包括被委托機構資質的審計、委托方及被委托方雙方職權、試驗方案和報告的審核機制。

（九）建立技術轉移管理要求

藥品全生命周期包括藥品研發、技術轉移、商業化生產和產品退市四個階段。放射性藥品研發企業需通過技術轉移過程將注冊成果轉入到商業化生產階段。研發技術轉移主要的參考依據有《PDA 第65 號技術報告》《ISPE 良好實踐指南技術轉移（第三版）》《WHO 第961 號技術報告》,以及藥品認證管理中心發布的《新藥研發生產技術轉移指導原則（征求意見稿）》。技術轉移按照流程一般分為計劃階段、實施階段、完成階段；按照技術轉移的內容，主要包括生產工藝的轉移、分析方法、清潔方法的轉移。其中分析方法的轉移要先于工藝進行，以確保產品是被經驗證的分析方法進行檢驗。

風險評估和差距分析在技術轉移中具有非常重要的地位，只有對技術轉移過程中存在的來源于廠房設施設備、物料、分析方法、人員等情況進行充分的評估，識別可能存在的風險因素，采取有效的控制措施，為順利完成技術轉移奠定基礎。基于風險評估和差距分析結論，制定轉移方案，方案需明確規定轉移雙方的職責，擬開展的工作的事項及完成時限。

（十）建立有效的培訓體系

培訓是研發質量體系的重要組成部分，培訓內容包括入職培訓、崗前培訓、崗位繼續培訓等方面。根據培訓內容主要包括文件管理、儀器設備管理、物料管理、法規知識培訓等。放射性藥品研發企業需建立培訓管理制度，建立培訓記錄，建立培訓效果評價機制。

放射性藥品研發企業培訓管理制度的建立，需首先樹立“人才是第一資源”的管理理念，將人才培養的地位放于優先于其他活動，同時要保持人才的活力，使員工充分適應內外部的改革創新，不斷更新知識和技能，適應新常態的發展。培訓效果評估和反饋機制是對培訓效果的評價的有效手段，科學有效的評估機制對培訓體系運作有方向性的指導作用。在實際過程中可以根據不同培訓目標選擇不同層次的培訓效果評估，由淺入深一般可分為認知成果、技能成果、績效成果和投資回報率[11]。

三、結語

放射性藥品的研發是放射性藥品生產企業長期發展的驅動力，建立完善的放射性藥品研發質量管理體系是保證藥品研發質量和成功實現產品注冊的基礎。隨著我國的藥品監管法規與國際全面接軌，同時,隨著放射性藥品領域配套文件的逐漸完善，確保放射性藥品研發的規范性顯得尤為重要且迫切。放射性藥品企業要從戰略上重視研發質量管理體系的建設和完善工作，通過藥品監管機構法規層面以及制藥企業的行業自我提升，全面提高我國放射性藥品研發質量管理水平，更好地參與國際競爭。