中醫藥治療鞏固期乳腺癌用藥規律*

賈朋邵，程旭鋒，馬士豪，李珂

1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000

乳腺癌是發生于乳房部的惡性腫瘤。研究表明，我國乳腺癌的發病率、病死率呈逐年上升的趨勢，嚴重威脅女性的身心健康[1]。目前，乳腺癌的治療以手術治療為主，結合放、化療等輔助療法，但術后并發癥，放化療產生的不良反應等嚴重影響患者的生活質量及預后。研究表明，中醫藥在治療乳腺癌術后并發癥、放化療產生的不良反應以及預防乳腺癌的復發與轉移等方面有良好的臨床療效[2-5]。鞏固期乳腺癌是患者尋求中醫藥治療的主要時間節點，本研究基于中醫傳承計算平臺(V3.0)，運用頻數分析、關聯規則(FP-Tree算法)、聚類分析(K均值聚類算法)等數據挖掘方法對中醫藥治療鞏固期乳腺癌醫案處方的用藥規律、組方思路進行挖掘分析，以期對中醫藥治療鞏固期乳腺癌提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源計算機檢索2000年1月至2021年12月中國知網數據庫、萬方數據知識服務平臺、維普中文科技期刊數據庫收錄的中醫藥治療乳腺癌的相關文獻，以“乳腺癌”“乳腺癌術后”“乳巖”“經驗”“醫案”等為主題詞進行檢索，閱讀文獻標題與摘要，初步收集文獻1 142篇，逐篇閱讀文獻正文，依據納入排除標準，獲得鞏固期乳腺癌醫案215個，醫案分期標準參考《乳腺癌分期辨證規范(試行)》[6]。

1.2 醫案納入標準(自擬)①診療病程完整；②明確診斷為乳腺癌且為鞏固期的醫案；③方藥組成明確；④中藥湯劑內服；⑤有完整的辨證論治過程。

1.3 醫案排除標準(自擬)①男性乳腺癌患者；②重復醫案；③有方無藥、藥味不全。

1.4 數據錄入與核對將215個醫案的癥狀、辨證分型、處方等信息，錄入中醫傳承計算平臺(V3.0)提供的Excel數據模板，處方錄入選取首診處方，由雙人對錄入的數據進行審核，確保數據的準確性，建立鞏固期乳腺癌醫案數據庫。

1.5 數據規范化處理參照2020年版《中華人民共和國藥典·一部》對醫案處方中，中藥名稱的別名、簡名進行規范化處理，如仙靈脾規范為淫羊藿，薏仁、苡仁規范為薏苡仁，公英規范為蒲公英等。

1.6 數據導入與分析將規范化處理過的醫案數據庫，導入中醫傳承計算平臺(V3.0)，使用平臺方劑分析功能，基于平臺的頻次分析、關聯規則、聚類分析數據挖掘方法，對醫案處方用藥的四氣五味、歸經、藥物頻次、藥物組合、類方等進行統計。

2 結果

2.1 用藥頻次分析基于平臺方劑分析功能，對215個處方用藥統計，發現共使用藥物360味，頻次共3 702次，用藥頻次在40次以上的藥物有19味(表1)。用藥頻次排名前10的藥物為白術、茯苓、黃芪、甘草、柴胡、當歸、白芍、白花蛇舌草、黨參、陳皮。

表1 高頻用藥表

2.2 中藥四氣五味分析對用藥頻次≥5次的中藥四氣五味統計發現：鞏固期乳腺癌用藥四氣以溫性、寒性藥物為主，用藥四氣出現頻次由高到低依次為溫性(1 190次)、寒性(1 028次)、平性(968次)、涼性(170次)、熱性(32次)，四氣統計雷達圖見圖1。鞏固期乳腺癌用藥五味以甘味、苦味、辛味為主，五味出現頻次由高到低依次為甘味(1 991次)、苦味(1 614次)、辛味(1 101次)、酸味(328次)、咸味(216次)，五味統計雷達圖見圖2。

圖1 中藥四氣統計雷達圖

圖2 中藥五味統計雷達圖

2.3 中藥歸經分析對用藥頻次≥5次的中藥歸經統計發現，鞏固期乳腺癌的用藥歸經以肝經、脾經、肺經為主，歸經頻次前5的依次為肝經(1 715次)、脾經(1 671次)、肺經(1 419次)、腎經(1 032次)、胃經(1 016次)。歸經統計分析見表2，歸經統計雷達圖見圖3。

表2 歸經統計分析

圖3 中藥歸經統計雷達圖

2.4 中藥功效分析中藥功效統計結果表明，鞏固期乳腺癌中藥類別前10位的分別為補虛類、清熱類、活血化瘀類、利水滲濕類、理氣類、解表類、安神類、消食類、平肝熄風類、化痰止咳平喘類，中藥功效統計情況見表3、圖4。

表3 鞏固期乳腺癌中藥功效分類統計分析

圖4 鞏固期乳腺癌中藥功效分類圖(頻次前10位)

2.5 基于關聯規則的組方規律設立支持度為43(占總體數據的20%)，置信度為0.8，得到鞏固期乳腺癌常用藥物組合29組(表4)，包含10味中藥。藥物組合頻次前5位分別為白術-茯苓、白術-黃芪、白術-甘草、茯苓-黃芪、茯苓-甘草。得到藥物組合規則11組(表5)，置信度前3的藥物組合規則為茯苓、黃芪→白術，茯苓、當歸→白術，白術、當歸→茯苓，核心藥物網絡關系圖見圖5。

表4 鞏固期乳腺癌常用藥物組合頻次分析(支持度為43)

表5 鞏固期乳腺癌藥物組合關聯分析

圖5 核心藥物網絡關系圖

2.6 基于K均值聚類的類方基于平臺的K均值聚類算法，根據處方數量，設立不同聚類個數對215首處方進行聚類，中醫傳承計算平臺(V3.0)設計了K均值聚類算法與回歸模型的展示圖，能夠更為直觀地展示聚類結果(圖6)，圖中不同顏色代表不同類別，不同顏色點數的多少代表方劑的數量，越靠近回歸曲線表示越與此類別的類方基本組成接近，通過設立不同參數發現，聚類個數設立為8時聚類效果較好，得到8個類方，可以認為215個處方是由這8個類方加減變化的，見表6。

圖6 方劑聚類分析圖

表6 基于聚類分析的類方分析

3 討論

乳腺癌在中醫古籍中多稱為“乳巖”。中醫認為，乳巖的病機為本虛標實。因虛致實、因實而虛、虛實夾雜、正氣內虛是乳腺癌發病的基礎，外邪入內、七情內傷是發病的主要因素[7]。古代醫家重視乳巖的辨證論治，現代中醫側重于乳腺癌術后的治療[8]。陸德銘教授認為，乳腺癌經手術、放化療后，仍有極少癌毒殘存，手術等療法損傷人體正氣，余邪未盡，正氣更虛，易致乳腺癌的復發轉移[9]。臨床各醫家治療鞏固期乳腺癌[乳腺癌手術后化療和(或)放療結束1周～5年]的用藥選方多樣化、各有側重，但臨床缺乏對鞏固期乳腺癌用藥組方規律的研究。本研究基于中醫傳承計算平臺(V3.0)對215個鞏固期乳腺癌醫案處方的用藥規律進行系統研究，為鞏固期乳腺癌的用藥選方提供參考。

3.1 高頻用藥分析鞏固期乳腺癌用藥頻次前10位的中藥為白術、茯苓、黃芪、甘草、柴胡、當歸、白芍、白花蛇舌草、黨參、陳皮。白術有健脾和中、燥濕利水之效，用于脾胃虛弱之證。《本草通玄》言：“補脾胃之藥，更無處其右者。”現代藥理研究表明，白術可對多種腫瘤產生抗腫瘤作用[10]。茯苓可健脾寧心、利水滲濕，藥性平和，為利水之要藥。《本草正》言：“茯苓……補中健胃……治痰之本。”現代藥理研究表明，茯苓多糖能夠抑制乳腺癌細胞遷移，為茯苓治療乳腺癌提供了藥理依據[11]。黃芪補脾肺之氣，為補氣之要藥，用于治療脾虛氣陷、氣虛水腫等證。《醫學啟源》云其：“補肺氣，實皮毛……善治脾胃虛弱。”現代藥理研究表明，黃芪注射液能夠抑制人類乳腺癌細胞株生長[12]。甘草素有“國老”之稱，有健脾益氣、調和諸藥、清熱解毒、緩急止痛之功，主要用于治療脾胃虛弱、心悸氣短、脘腹四肢攣急疼痛諸證，可用于緩解藥物毒性，調和諸藥。《本草正》曰其：“得中和之性，有調補之功。”現代藥理研究表明，甘草次酸可抑制人乳腺癌細胞外調節蛋白激酶通路活化，從而抑制乳腺癌細胞的遷移[13]。柴胡味薄氣升為陽，有疏肝解郁、解表退熱、升舉陽氣之功，用于治療肝郁氣滯證、少陽證、氣虛下陷諸證，是臨床疏肝理氣的常用藥物。《本草分經》言其：“宣暢氣血……能發表最能和里。”現代藥理研究表明，柴胡皂苷能促使乳腺癌細胞凋亡，抑制癌細胞的增長[14]。當歸甘溫和血，辛溫散內，苦溫助心，為血中之氣藥，有補血、調經、潤腸之功，用于治療血虛血瘀、血虛腸燥諸證。《本草便讀》言其：“引諸血各歸其經……雖理血仍能調氣。”現代藥理研究表明，當歸提取物對人乳腺癌細胞的增殖有明顯抑制作用[15]。白芍入肝脾血分，有養血調經、柔肝止痛、斂陰止汗之功，用于月經不調、血虛萎黃、肝脾不合諸證。《本草求真》言其：“入肝經血分斂氣……益陰滋濕而停津液。”現代藥理研究表明，芍藥苷能夠調節人體免疫功能，有良好的鎮痛作用[16]。白花蛇舌草有清熱解毒、利濕通淋之功，用于癰腫瘡毒諸證，在臨床上廣泛用于抗腫瘤的治療。現代藥理研究表明，白花蛇舌草提取物能夠明顯抑制乳腺癌細胞的增殖[17]。黨參有補脾益肺、益氣升津、調和脾胃之功，用于內熱消渴、氣短心悸、虛喘咳嗽等癥。《得配本草》曰其：“補養中氣，調和脾胃。”現代藥理研究表明，黨參多糖可以提高自然殺傷細胞活性，增強人體免疫力，達到抗腫瘤的目的[18]。陳皮有理氣健脾、燥濕化痰之功，主治脾胃氣滯、胸痹、呃逆諸證。《藥鑒》言其：“可升可降……除寒發表，補胃和中。”現代藥理研究表明，陳皮素與紫杉醇共用，能夠抑制乳腺癌細胞的轉錄活性，從而起到抗腫瘤作用[19]。鞏固期乳腺癌常用的補氣藥有白術、黃芪、甘草、黨參、太子參等；補血藥有當歸、白芍等；補陰藥有枸杞子；清熱藥有白花蛇舌草、夏枯草、生地黃等；疏肝理氣藥有柴胡、陳皮等；活血化瘀藥有莪術、郁金等；化痰止咳藥有半夏等；利水滲濕藥有茯苓、薏苡仁等；安神藥有酸棗仁。從統計情況可以得出，鞏固期乳腺癌用藥以健脾補肺、益氣養血、滋陰清熱、疏肝理氣、活血化痰、化痰利濕等為主。中藥功效統計結果表明，補虛類中藥的使用頻次為1 137次，明顯高于其他類別，其次使用較多的分別為清熱類、活血化瘀類、利水滲濕類、理氣類等。用藥頻次與中藥功效統計體現了鞏固期乳腺癌正虛邪實的基本病機。

3.2 四氣五味歸經、分析四氣五味分析：鞏固期乳腺癌中藥四氣以溫性、寒性、平性為主，溫熱藥具有溫里散寒、溫陽利水、補火助陽等作用，寒涼藥具有清熱瀉火、滋陰除蒸、清心開竅等作用，平性藥藥性平和，寒熱虛實皆可應用。鞏固期乳腺癌的患者在手術、放化療后正氣大虛，氣血損耗。放射線屬熱毒之邪，耗傷氣血陰津。各醫家在治療該類患者時多采用扶正、滋陰清熱之法。溫性屬陽，能夠輔助正氣；寒性藥物屬陰能夠滋陰清熱。鞏固期乳腺癌以正虛為主，寒熱錯雜，但平性藥物作用和緩，同樣被廣泛使用。中藥五味以甘味、苦味、辛味為主。甘味藥具有補益、調和的作用，苦味藥具有堅陰、瀉火、瀉降氣逆的作用，辛味藥具有行血、行氣、發散的作用；同時甘入脾、苦入心、辛入肺。四氣五味的統計體現了鞏固期乳腺癌的治法以補益為主，輔以滋陰清熱、理氣活血等法。歸經分析：鞏固期乳腺癌用藥歸經以肝經、脾經、肺經、腎經、胃經為主，肝主生發，主調暢情志，情志不舒則肝氣郁滯，氣血無以生發，足厥陰肝經布胸脅而繞乳頭，乳房疾病與肝經密切相關。脾胃為后天之本，五臟六腑賴以充養，脾胃不足則正氣虧虛。《黃帝內經》言：“邪之所湊，其氣必虛。”邪氣留滯，日久成積。李東垣曰：“脾胃一虛，肺氣先絕。”脾胃不足則肺氣受損，肺主氣，合于皮毛，手術創傷、放化療傷及脾胃和肺氣。腎藏五臟六腑之精，氣血的化生賴以腎精的滋養，腎精不足則化生乏源。鞏固期乳腺癌的發病與肝、脾、肺、腎、胃密切相關。

3.3 基于關聯規則的組方規律分析鞏固期乳腺癌藥物組合頻次前10位的有白術-茯苓、白術-黃芪、白術-甘草、茯苓-黃芪、茯苓-甘草、白術-茯苓-黃芪、白術-當歸、柴胡-白芍、茯苓-當歸、白術-茯苓-甘草、白術-茯苓-甘草。結合表4(置信度≥0.8)的藥物組合表可以得出，鞏固期乳腺癌的藥物組合多以補氣藥相配伍，以扶正為主，如白術-茯苓、白術-黃芪、白術-甘草等藥對，以健脾益氣、補肺健脾為主；葉天士有云“通陽不在溫，而在利小便”，白術-茯苓、黃芪-茯苓為以健脾利水為主的藥物組合，體現了醫家的扶陽思想；氣屬陽，血屬陰，氣血關系密切，氣能生血，血能載氣，黃芪-當歸、白術-當歸、白術-茯苓-當歸等藥物組合體現了醫家補氣藥與補血藥共用，氣行血生，扶助正氣的治法。柴胡-白芍、柴胡-當歸、柴胡-白術、柴胡-茯苓-白術等藥物組合體現了醫家疏肝養血、疏肝健脾、疏肝柔肝的治法；茯苓-白花蛇舌草健脾利水、清熱解毒，白術-白花蛇舌草健脾益氣、清熱解毒，體現了醫家扶正與祛邪共用的治法。

3.4 基于K均值聚類的類方分析類方③⑤⑥⑧均可視為四君子湯的加減方，類方①⑦為逍遙散的加減方。類方③的功效為健脾補肺、活血化瘀、清熱解毒；類方⑤的功效為健脾補肺、補血養血、利水滲濕；類方⑥的功效為補脾益肺、疏肝和胃、養血潤肺；類方⑧的功效為補脾益肺、清熱滋陰、養心益腎；類方①的功效為疏肝解郁、養血健脾、滋陰潛陽；類方⑦的功效為疏肝理氣、養血健脾；類方②的功效為健脾和胃、活血利水、清熱散結；類方④的功效為健脾利水、清熱涼血、養血補腎。

通過對鞏固期乳腺癌醫案處方用藥規律的挖掘分析，發現鞏固期乳腺癌發病與肝、脾、肺、腎、胃相關，用藥以補益氣血、疏肝健脾為主，辨證采用滋陰清熱、活血化瘀、利水滲濕等法，聚類分析得到類方8個，以四君子湯和逍遙散的加減方為主，為鞏固期乳腺癌的辨證選方用藥提供了參考。